Fight Aging! Extraits

Parce que tout le monde ne comprend pas forcément la langue de Shakespeare, Long Long Life vous fournit une traduction automatique post-éditée des éléments les plus importants de la newsletter Fight Aging! 

Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

Ce contenu est publié sous la licence Creative Commons Paternité 4.0 International License. Nous vous encourageons à le republier et à le réécrire comme bon vous semble, la seule condition étant de fournir une attribution et un lien vers Fight Aging!

Pour vous abonner ou vous désabonner, veuillez visiter: https://www.fightaging.org/newsletter/

Extraits de Fight Aging! :

• Nouvelles découvertes sur l’aspect biochimique de la maladie de Parkinson
• Une thérapie génique pour réduire considérablement l’incidence des maladies cardiovasculaires
• Financer des travaux supplémentaires sur le Deep Learning pour découvrir des médicaments contre le vieillissement
• Les médicaments sénolytiques ne parviennent pas à tuer les cellules cancéreuses avec des signatures d’expression de gènes sénescents, mais une thérapie génique réussit
• L’aspirine en tant que mimétique de restriction calorique améliorant l’autophagie

Nouvelles découvertes sur l’aspect biochimique de la maladie de Parkinson

Aujourd’hui, je souligne quelques résultats de recherche publiés récemment qui contribuent à la compréhension de la maladie de Parkinson et de sa progression. La maladie de Parkinson est relativement simple, comme les maladies neurodégénératives – c’est-à-dire que sa biochimie est encore extrêmement complexe en détail, mais il n’est pas aussi difficile d’identifier les aspects importants que la maladie d’Alzheimer. À la racine, il s’agit d’une synucléinopathie, une condition causée par l’accumulation de dépôts d’α-synucléine. Il en résulte un dysfonctionnement mitochondrial et la mort cellulaire d’une petite mais importante population de neurones dopaminergiques reliés à la fonction motrice, mais aussi une perturbation plus généralisée de la fonction normale du cerveau. Le défi dans la maladie de Parkinson est moins de savoir où intervenir, c’est-à-dire l’élimination ciblée de la synucléine, que de construire une méthodologie efficace. Vous pouvez consulter l’une des revues de la Fondation de recherche SENS sur le sujet pour vous faire une idée de la difficulté d’éliminer en toute sécurité une forme spécifique de déchets métaboliques du cerveau.

Pourquoi certaines personnes seulement développent la maladie de Parkinson? Dans un petit nombre de cas, c’est dû à des gènes mutants, en particulier ceux comme la parkine qui sont importants dans les processus d’entretien cellulaire. La déficience de l’autophagie axée sur le contrôle de la qualité des mitochondries semble être une facette importante de la maladie de Parkinson, mais chez les patients qui n’ont pas de signes de mutation, le cheminement vers la maladie peut être aléatoire, c’est-à-dire de petites différences dans les dommages liés à l’âge et la diminution de l’entretien cellulaire qui s’accumulent et s’accélèrent avec le temps. Un peu moins d’élimination des déchets métaboliques conduit à un peu plus de synucléine? et un peu plus de dysfonctionnement mitochondrial, ce qui à son tour a un impact sur les systèmes de maintenance, et donc la boucle de rétroaction progresse, toujours plus vite au fil du temps. Avec suffisamment de temps, tout le monde finira par souffrir de la maladie de Parkinson, mais à l’heure actuelle, d’autres processus de vieillissement tuent la plupart des gens avant que cela ne se produise.

Au-delà de la clairance de la synucléine, la thérapie cellulaire est l’autre domaine d’activité majeur dans la production de thérapies pour la maladie de Parkinson. L’objectif est de remplacer les neurones dopaminergiques perdus par de nouvelles cellules capables de reprendre la même fonction dans le cerveau. Comme le processus de perte est graduel, cela devrait apporter un bénéfice durable, même sans s’attaquer aux causes de la perte cellulaire – les nouvelles cellules seront détruites à temps, tout comme les anciennes. Cette situation est semblable dans presque tous les cas d’utilisation proposée de la thérapie de remplacement cellulaire chez les personnes âgées: l’environnement tissulaire est généralement hostile et endommagé, et les détails sur la façon dont et pourquoi les populations cellulaires existantes ne permettent plus un bon fonctionnement lorsqu’il s’agit de l’efficacité potentielle de l’introduction de nouvelles cellules. Vont-elles fonctionner correctement ou succomber rapidement?

Des chercheurs découvrent un coupable de la mort des cellules cérébrales de Parkinson

Une étude révèle de nouvelles connaissances sur la cause de la mort cellulaire dans la maladie de Parkinson

Une thérapie génique pour réduire considérablement l’incidence des maladies cardiovasculaires

Il semble plausible que l’un des premiers grands axes de développement de la thérapie génique chez l’humain sera celui des gènes invalidants qui maintiennent les taux de lipides dans la circulation sanguine. Il existe un certain nombre de cibles crédibles: PCSK9, ANGPTL3, ANGPTL4 et ASGR1 par exemple. La réduction des taux de lipides dans la circulation sanguine a pour effet de ralentir le développement des maladies cardiovasculaires, ce qui réduit le risque de crise cardiaque, d’accident vasculaire cérébral et d’autres problèmes connexes. Le succès des statines repose précisément sur cet effet, et les thérapies géniques seraient beaucoup plus efficaces que les statines – un traitement unique produisant un bénéfice plus important et permanent.

Comment ça marche sous le capot? Pourquoi l’abaissement des lipides sanguins – cholestérol, triglycérides, et ainsi de suite – a-t-il ce résultat bénéfique? Le principal mécanisme d’intérêt concerne le développement de l’athérosclérose par des molécules lipidiques endommagées. Le fonctionnement normal du métabolisme produit des molécules réactives qui peuvent oxyder les lipides, de sorte qu’une petite fraction des lipides dans la circulation sanguine sont endommagés de cette façon. Avec la progression du vieillissement, diverses formes de dommages aux cellules et aux tissus et leurs conséquences conduisent à la génération de molécules beaucoup plus réactives, et donc à un plus grand nombre de molécules lipidiques endommagées entrant dans la circulation sanguine – le problème s’aggrave avec le temps. Vous pourriez examiner la progression de la cause et de l’effet qui commence avec les dommages mitochondriaux à l’ADN, par exemple, mais il y a aussi des problèmes plus systémiques comme l’inflammation chronique, qui va de pair avec des niveaux plus élevés de dommages oxydatifs.

Les lipides oxydés peuvent irriter les parois des vaisseaux sanguins, provoquant une boucle de rétroaction de réactions cellulaires inappropriées qui produisent l’inflammation et attirent de plus en plus de cellules immunitaires pour essayer de nettoyer le désordre. Beaucoup de ces cellules meurent, submergées par des formes de lipides oxydés que la biochimie mammalienne n’est pas bien équipée pour manipuler. Il en résulte une plaque de graisse croissante de cellules mortes et des lipides nocifs, signature de l’athérosclérose. Ces plaques affaiblissent et rétrécissent les vaisseaux sanguins, et finalement quelque chose se rompt ou un vaisseau sanguin est bloqué – un événement souvent fatal, et au mieux invalidant. Interférer dans cette boucle de rétroaction à n’importe quel point peut la ralentir: réduire la quantité de tous les lipides entrant dans la circulation sanguine, rendre les cellules immunitaires plus résilientes ou capables, ou enlever seulement les lipides problématiques via un autre mécanisme.

Je pense que ces deux dernières sont meilleures que les premières, car elles peuvent en principe être rendues efficaces à près de 100 % sans altérer le fonctionnement du métabolisme cellulaire de manière à ce qu’il reste à comprendre à long terme, comme c’est le cas pour les réductions spectaculaires des taux de lipides sanguins. Ce n’est pas le cas que tous les lipides peuvent être retirés de la circulation sanguine, et ce n’est pas le cas que tous les dommages oxydatifs peuvent être évités. En général, une réparation périodique est bien plus utile qu’une prévention partielle, car la réparation peut aider les personnes déjà endommagées et aux stades avancés de la maladie. Néanmoins, nous obtiendrons quand même une mise en œuvre plus efficace de la pire option dans un avenir proche, semble-t-il, car c’est là que l’attention se concentre le plus.

Un traitement CRISPR pour les maladies cardiaques

Il y a certainement une certaine réticence à poursuivre les thérapies géniques permanentes pour la prévention et l’amélioration en ce moment – les travaux pourraient avancer beaucoup plus rapidement qu’ils ne le font actuellement, étant donné la baisse rapide des coûts de la biotechnologie génétique. Il faudra probablement des groupes plus aventureux comme BioViva Sciences ou Ascendance Biomédical pour briser cette porte en allant tout simplement de l’avant et en offrant les thérapies géniques qui sont technologiquement plausibles en dehors du système réglementaire principal. Ces traitements auront d’abord une faible efficacité, en termes de proportion de cellules transfectées par la thérapie, mais c’est un défi qui sera résolu avec une efficacité croissante au cours de la prochaine décennie. Quelqu’un doit commencer, être le premier, montrer le chemin. Si les systèmes de réglementation tels qu’ils existent actuellement rendent cela difficile, alors le début se produira en dehors du cadre réglementaire, tout comme il l’ a fait pour les thérapies à base de cellules souches – et c’est une bonne chose aussi, car c’est pratiquement la seule circonstance qui pourrait aider à rendre la réglementation médicale actuelle moins oppressante.

Financer des travaux supplémentaires sur le Deep Learning pour découvrir des médicaments contre le vieillissement

Récemment, Y Combinator a annoncé son intention de financer des entreprises qui travaillent sur les traitements pour le vieillissement. C’est l’un des nombreux signes d’un intérêt croissant des investisseurs pour ce domaine du développement. L’un des premiers résultats semble être un plus grand financement pour les méthodes informatiques d’amélioration de la découverte de médicaments, avec des thérapies pour le vieillissement comme but commun, après le modèle établi d’Insilico Médecine. Il est logique qu’une partie de cette communauté principalement axée sur le logiciel se lancerait dans un nouveau domaine, la biotechnologie, en finançant des entreprises qui appliqueraient la technologie informatique à ce domaine. Cela ne dit rien sur l’efficacité de la démarche, bien sûr, mais il s’agit d’une évolution naturelle des connaissances et des intérêts établis.

Il y a certainement beaucoup de place pour l’amélioration en ce qui concerne le coût et l’effort requis pour trouver et prouver de petites molécules et d’autres médicaments pour traiter des maladies spécifiques ou cibler des mécanismes biologiques spécifiques avec un minimum d’effets secondaires. Il est raisonnable de penser que les approches deep learning établies peuvent être appliquées avec succès ici, pour attirer l’attention sur les molécules des bibliothèques standard qui pourraient autrement être négligées, et pour concevoir de nouvelles molécules thérapeutiques basées sur les données existantes et les caractéristiques souhaitées. Il y a cependant une différence importante entre, disons, l’application de cette technologie à la recherche de sénolytiques et de disjoncteurs de liaison croisée, des approches qui peuvent en principe produire un rajeunissement, ou l’application à la recherche d’autres géroprotecteurs comme la metformine, la rapamycine, etc. Ces derniers ne peuvent ralentir que marginalement la progression du vieillissement, et le milieu de la recherche peine à produire quelque chose dans cette partie du domaine qui puisse faire mieux que l’exercice et la restriction calorique. Il reste à voir dans quelle direction.

Les médicaments sénolytiques ne parviennent pas à tuer les cellules cancéreuses avec des signatures d’expression de gènes sénescents, mais une thérapie génique réussit

Certaines cellules cancéreuses expriment des signatures normalement associées aux cellules sénescentes, alors pourquoi ne pas essayer des composés sénolytiques contre elles? Il s’agit là d’un cercle vicieux, étant donné que la plupart des médicaments candidats sénolytiques actuels ont été à l’origine caractérisés et testés comme chimiothérapeutiques potentiels. Ce document en libre accès est intéressant pour deux raisons: premièrement, le fait que les médicaments sénolytiques n’ont pas tué les cellules cancéreuses portant une signature sénescente et, deuxièmement, qu’une thérapie génique par suicide ciblant cette signature agit contre les cellules sénescentes normales et les cellules cancéreuses portant une signature sénescente. L’approche de la thérapie génique décrite ici est conceptuellement similaire (à un niveau très élevé) à la thérapie génique de Biotechnologies Oisin utilisée pour détruire les cellules sénescentes, mais moins flexible. Les fondateurs d’Oisin Biotechnologies ont montré que le ciblage de p53, un suppresseur de cancer, plutôt que p16 / p16Ink4a, une signature de sénescence, est très efficace contre le cancer, mais il semble que p16 est également un déclencheur viable pour les mécanismes de thérapie génique de destruction cellulaire dans de nombreux cancers.

L’aspirine en tant que mimétique de restriction calorique améliorant l’autophagie

L’une des meilleures façons d’atténuer le battage publicitaire inutile généré par tel ou tel nouveau supplément ou médicament qui ralentirait modestement le vieillissement selon les données animales est de souligner que l’aspirine fait tout aussi bien l’affaire dans les études animales. Nous savons tous ce que l’aspirine fait pour la durée de vie humaine, c’est-à-dire à peu près rien, tout en continuant d’être un outil utile dans la boîte à outils pharmaceutique. La poursuite de résultats marginaux dans la longévité humaine permettra au mieux d’atteindre des résultats marginaux – et c’est le principal problème avec l’accent sur la tendance générale à essayer de récupérer les effets bénéfiques de la restriction calorique par le biais d’un certain nombre de candidats à la restriction calorique des médicaments mimétiques. Nous devons faire mieux, viser plus haut. Cela signifie qu’il faut davantage de travaux axés sur la mise au point de thérapies selon le modèle SENS, c’est-à-dire celles qui réparent les dommages moléculaires qui causent le vieillissement et qui sont donc capables, en principe, de rajeunir et de prolonger considérablement la vie humaine en santé.

Fight Aging! Extraits

Parce que tout le monde ne comprend pas forcément la langue de Shakespeare, Long Long Life vous fournit une traduction automatique post-éditée des éléments les plus importants de la newsletter Fight Aging! 

Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

Ce contenu est publié sous la licence Creative Commons Paternité 4.0 International License. Nous vous encourageons à le republier et à le réécrire comme bon vous semble, la seule condition étant de fournir une attribution et un lien vers Fight Aging!

Pour vous abonner ou vous désabonner, veuillez visiter: https://www.fightaging.org/newsletter/

Extraits de Fight Aging! :

• Rapport sur une tentative d’étude d’un candidat médicament sénolytique
• La tétraméthylpyrazine est sénolytique dans la moelle osseuse: elle réduit l’inflammation et améliore la fonction des cellules souches chez la souris
• Un potentiel biomarqueur d’oxydation et du vieillissement dans l’urine
• La possibilité d’une thérapie de télomérase sans ajout de télomérase supplémentaire
• Quatre gènes, combinés, peuvent déclencher la réplication dans les cellules du muscle cardiaque, ce qui stimule la régénération et la croissance

Rapport sur une tentative d’étude d’un candidat médicament sénolytique

Ce post décrit les résultats d’une tentative d’auto-expérimentation à l’aide de médicaments candidats sénolytiques dérivés de la chimiothérapie. Selon les données d’études animales, ces produits pharmaceutiques sont des moyens potentiels de détruire sélectivement une fraction des cellules sénescentes dans certains tissus. Ceci est intéressant car l’accumulation de cellules sénescentes est une des causes premières du vieillissement. Les produits pharmaceutiques ont été testés sur leur capacité de tuer les cellules sénescentes chez la souris, et testés chez l’homme pour d’autres utilisations, mais à l’heure actuelle, ils viennent tout juste d’être soumis à des essais initiaux chez l’humain pour tester leur capacité de répliquer la destruction des cellules sénescentes observées chez la souris. Cet effort particulier d’auto-expérimentation a consisté en une combinaison de dasatinib, de quercétine et de venétoclax.

Définition des attentes

Il s’agit d’une description d’une expérience d’apprentissage plutôt que de données convaincantes ou intéressantes sur l’efficacité des sénolytiques actuellement disponibles chez les humains. Les points à supprimer sont presque entièrement liés à l’utilité (ou à l’absence d’utilité) des diverses approches de collecte de données et à nos attentes quant à l’ampleur des effets dans les différents groupes d’âge.

Les seuls changements observés dans les données enregistrées étaient temporaires et liés aux effets secondaires des sénolytiques. Le seul résultat pertinent du test qui pourrait être lié à la suppression des cellules sénescentes devrait être traité comme une anecdote, car il n’ a été ni anticipé ni consigné de quelque façon que ce soit. Lisez les détails, apprenez-en plus et faites mieux si vous envisagez une tentative.

Rétrospectivement, les principaux défis à relever étaient les suivants: a) le sujet n’était pas assez âgé pour s’attendre raisonnablement à ce que des effets notables apparaissent dans les mesures cardiovasculaires; b) les méthodes disponibles dans le commerce pour obtenir des données cardiovasculaires, popularisées par l’auto-mouvement quantifié, sont trop instables pour détecter autre chose que des effets notables; et c) l’erreur de l’utilisateur a saboté les tests les plus potentiellement intéressants. Même les choses simples sont difficiles, semble-t-il.

Calendrier d’analyse et posologie

Le calendrier des tests et la posologie orale des sénolytiques sont décrits ci-dessous. Les quantités ci-dessous sont graduées à un humain de 60 kg pour plus de commodité. Vous pourriez jeter un coup d’oeil sur le plan antérieur de l’auto-expérimentation pour une longue discussion sur l’échelle des doses. Notez l’utilisation d’une dose d’essai initiale faible – l’idée étant que si cela produit une réaction, l’auto-expérience est interrompue. La prudence est le mot d’ordre.

Jour 1: Prise de sang et test d’horloge épigénétique.
Jour 1-14: Prendre des mesures cardiovasculaires de base, tous les jours.
Jour 15: Dose d’essai de 80 mg de venetoclax, 20 mg de dasatinib, 250 mg de quercétine.
Jour 16-22:400 mg de venetoclax.
Jour 16:100 mg de dastanib, 1200 mg de quercétine.
Jour 20:100 mg de dastanib, 1200 mg de quercétine.
Jour 23: Prise de sang.
Jour 23-36: Répéter les mesures cardiovasculaires quotidiennement.
Jour 36: Prélèvement sanguin et test de l’horloge épigénétique.
Jour 36-49: Répéter les mesures cardiovasculaires quotidiennement.
Sujet Détails

Le sujet de l’auto-expérimentation se situe dans la tranche d’âge 45-50 ans, l’IMC 21.4 au début et l’IMC 21.0 après l’expérience. Voir les notes anecdotiques pour une explication de ce changement.

Détails de la mesure

L’analyse sanguine était le test de référence standard de WellnessFx. Le test de l’horloge épigénétique a été développé par Zymo Research. Les mesures cardio-vasculaires ont été utilisées quotidiennement:

Pression artérielle et fréquence cardiaque à l’aide d’un brassard Omron 10.
Variabilité de la fréquence cardiaque à l’aide d’un appareil de poitrine Polar H10.
Vitesse de l’onde d’impulsion à l’aide du dispositif iHeart.
Les mesures ont été prises à un moment constant de la journée, en utilisant les bras gauche et droit pour l’Omron 10 et l’iHeart, et deux fois de suite pour le Polar H10.

Ces tests ont été choisis sur la base a) de leur facilité d’exécution et b) de leur adéquation avec les changements physiologiques du vieillissement liés à la présence croissante de cellules sénescentes, tels que le raidissement des vaisseaux sanguins et les effets consécutifs sur le système cardiovasculaire. Il y a d’autres tests possibles qui pourraient être tentés, mais la plupart sont coûteux, nécessitent un médecin ou les deux. Pour plus de détails à ce sujet, voir le plan antérieur sur l’auto-expérimentation ou une discussion antérieure sur les tests.

Résultats de mesure

Variabilité de la fréquence cardiaque

Le système Polar H10 est bien connu, mais ici, le résultat était mauvais: des valeurs non physiques, qui variaient constamment. La variabilité de la fréquence cardiaque a donc été abandonnée assez rapidement.

Vélocité de la vague de pouls

La vitesse de l’onde pulsée d’un dispositif à bout de doigt est à peu près constante entre deux mesures sur les doigts gauche et droit prises en même temps, mais saute autour d’une large échelle de jour en jour. En lisant la documentation de recherche sur cette classe de mesures métriques et les appareils utilisés, on s’attend à ce que les mesures périphériques soient moins fiables et soumises à plus d’influences que les mesures de base, prises plus près du cœur. Malheureusement, sans accès à du matériel médical spécialisé et à une seconde paire de mains, les appareils périphériques sont tout ce qui est disponible.

Pour un patient de 45 à 50 ans, la plage de référence pour la vitesse de l’onde impulsionnelle – mesurée de façon centrale plutôt que périphérique – est de 6,0 à 8,5 m/s environ. Dans ce contexte, voici un exemple d’ensemble de données pour le bout du doigt gauche / bout du doigt droit prises au cours des jours consécutifs précédant le test, tout en essayant de maintenir un style de vie, une position et d’autres facteurs cohérents. Comme on peut le voir, il est très varié d’un jour à l’autre:

Jour 1:8.08 / 8.39
Jour 2:8.01 / 7.52
Jour 3:7.95 / 7.7
Jour 4:6.76 / 6.89
Jour 5:8.29 / 8.42
Jour 6:7.17 / 7.34
Jour 7:8.15 / 7.99
Jour 8:7.13 / 6.75
Jour 9:8.47 / 8.14
Jour 10:7.7/7.24
Jour 11:7.35 / 6.84
Jour 12:7.27 / 7.07 / 7.07
Jour 13:7.19 / 7.87
Jour 14:7.98 / 7.85
Les données qui suivent le test sont plus ou moins les mêmes, avec peu de différence. Cela nécessiterait un changement assez important, disons beaucoup plus important que l’écart-type de ~0,5 m/s, pour être visible, et plus de deux semaines de mesures pour avoir confiance dans ce résultat. Aucun changement de cette taille, ou n’importe quelle taille qui pourrait être plus que le hasard, n’était apparent.

Fréquence cardiaque et tension artérielle

L’Omron 10 est un appareil solide. La fréquence cardiaque et la tension artérielle sont apparues comme suit, sans changement significatif.

Ligne de base: tension systolique 113 ± 6,0, tension diastolique 69 ± 4, fréquence cardiaque 58 ± 3
Première répétition: TA systolique 109 ± 4,0, TA diastolique 66 ± 3, fréquence cardiaque 60 ± 4
Deuxième répétition: TA systolique 111 ± 5,0, TA diastolique 67 ± 4, fréquence cardiaque 60 ± 3
Sang

Les changements intéressants dans les analyses sanguines sont notés ci-dessous, ils prennent tous la forme d’une altération après le dosage qui est généralement recouvré un mois plus tard. Les autres valeurs sont demeurées plus ou moins constantes – tout changement inférieur à 15 % a été ignoré aux fins de cette liste.

Base de référence: Apo B 66 mg/dL, nombre d’éosinophiles (en absolu) 0,072 x 10^3/μ L, cholestérol LDL 83 mg/dL, Lp (a) 14 nmol/L, numération des lymphocytes (en absolu) 1.576 x 10^3/μ L, TSH 1,67 mIU/L, cholestérol total 159 mg/dL, nombre de globules blancs 4 x 10^3/μ L
Première répétition: Apo B 53 mg/dL, compte d’éosinophiles (absolu) 0,03 x 10^3/μ L, cholestérol LDL 56 mg/dL, Lp (a) 10 nmol/L, nombre de lymphocytes (absolu) 1.086 x 10^3/μ L, TSH 1,24 mIU/L, cholestérol total 136 mg/dL, numération globulaire 3,3 x 10^3/μ L
Deuxième répétition: Apo B 57 mg/dL, numération éosinophile (en absolu) 0,049 x 10^3/μ L, cholestérol LDL 70 mg/dL, Lp (a) 14 nmol/L, numération des lymphocytes (en absolu) 1.391 x 10^3/μ L, TSH 1,45 mIU/L, cholestérol total 144 mg/dL, numération globulaire 3,8 x 10^3/μL
L’élimination temporaire des cellules immunitaires est entièrement attendue de l’action de ces chimiothérapies. La baisse du cholestérol LDL n’est pas prévue. Les mécanismes par lesquels le cholestérol LDL est maintenu à un niveau donné et comment ces changements en réponse aux circonstances et au vieillissement ne sont pas bien compris en détail. Il existe un document intéressant sur l’état actuel des connaissances. Une hypothèse possible est que le changement résulte d’une altération temporaire dramatique du microbiote intestinal due à l’impact du dastinib et à la perte de cellules immunitaires. Une hypothèse plus honnête pour ce cas particulier est un haussement d’épaules; il est tout simplement impossible de savoir. Néanmoins, il est intéressant, quoique sans rapport avec le but de l’exercice, de voir un effet temporaire de la même ampleur que celui produit par certaines statines de moindre importance.

Horloge épigénétique

Le test de l’horloge épigénétique a échoué. Quelques semaines après avoir envoyé l’échantillon de sang, la société a répondu qu’il n’ y avait pas assez de sang dans l’échantillon pour effectuer les tests. Ils ont eu l’amabilité de fournir un nouveau kit avec des instructions mises à jour – qui sont les mêmes que les anciennes instructions, sauf que la partie traitant du sang souligne maintenant qu’il vaut mieux en fournir davantage. Malheureusement, il était alors trop tard. C’est très dommage, car avec le recul, l’horloge épigénétique était probablement l’élément le plus utile dans la liste des tests.

Expériences anecdotiques avec la chimiothérapie

La quercétine est inoffensive. Les faibles doses expérimentales de venetoclax et de dasatinib n’ont produit aucun effet évident. À la dose plus élevée, le venetoclax entraîne une légère baisse subtile de l’énergie et du bien-être; à la fin de la semaine, on se sent usé. À la dose la plus élevée, le dasatinib a le genre de conséquences immédiates auxquelles on peut s’attendre d’une attaque contre la population microbienne de l’intestin, comme une grippe intestinale ou une forte dose d’antibiotiques sans discrimination. Ça dure d’une demi-journée à une journée. Il est recommandé de prendre des médicaments antiémétiques. Les effets du dastinib signifient que le poids sera probablement perdu entre le début et la fin du schéma posologique.

Résultats anecdotiques

L’un des éléments qui ont été rapportés, de façon anecdotique, par deux ou trois des personnes qui ont fait l’expérience de l’utilisation du dasatinib est l’amélioration des lésions cutanées, des cicatrices gênantes et d’autres troubles semblables. C’est arrivé ici, pour une tache de peau qui n’ a pas réussi à guérir correctement après une blessure il y a des années, et qui en conséquence a été constamment ennuyeuse et douloureuse depuis lors. Elle s’est améliorée sensiblement dans la semaine qui a suivi la fin de la dose; pas complètement, mais plus qu’assez pour sentir que quelque chose d’utile a été accompli à la fin de la journée. Elle s’est donc améliorée depuis lors.

Alors que l’on peut spéculer sur les mécanismes impliquant des cellules sénescentes dans des lésions gênantes, il faut évidemment attribuer à ce rapport exactement le même poids que les autres, c’est-à-dire zéro. Ce n’était pas le but de l’expérience de regarder les résultats là, rien n’ a été mesuré ou enregistré, et vous n’avez que l’affirmation dans ce post pour « preuve ». Néanmoins, je pense que quelqu’un devrait envisager de mener une étude formelle sur les variétés de plaies non cicatrisantes chez les personnes âgées avec les sénolytiques actuellement disponibles; même en l’absence de rapports anecdotiques, il existe une base théorique décente pour penser que cela pourrait être bénéfique.

Conclusions

La principale conclusion est que les instruments de mesure mis à la disposition des consommateurs pour les mesures cardiovasculaires ne sont pas aussi utiles que prévu. Une expérimentation plus longue et plus poussée des techniques de mesure avant d’effectuer une auto-expérimentation aurait été très utile dans ce cas. Des réalisations sur l’utilité de diverses techniques de mesure auraient pu être réalisées à l’avance et la stratégie aurait pu être adaptée en conséquence. À l’heure actuelle, je pense que les mesures cardiovasculaires pourraient être utiles pour les personnes âgées, où l’on pourrait s’attendre à observer des changements plus importants, mais elles ne sont pas utiles dans la tranche d’âge de 45 à 50 ans, et les outils commerciaux ne sont pas à la hauteur pour l’instant.

Deuxièmement, les effets des produits pharmaceutiques sénolytiques actuels chez les sujets plus jeunes, qui commencent à peine à montrer des signes visibles de vieillissement, à des doses équivalentes à celles des études chez la souris, dans lesquelles 25 à 50 % des cellules sénescentes ont été prélevées dans de multiples tissus, sont modestes en taille. Elles ne sont pas assez grandes pour être détectées à l’aide des méthodes normalisées de mesure de la chimie cardiovasculaire et sanguine. En utilisant des dispositifs médicaux de meilleure qualité et plus fiables, l’histoire pourrait être différente, mais même là je pense, sur la base des résultats ici, que les chances d’observer des changements ne serait significative chez les personnes considérablement plus de 50 ans, et beaucoup plus touchés par la sénescence cellulaire. Nous verrons comment se déroule l’essai clinique en cours sur le dasatinib à Betterhumans, où les participants se situent dans la tranche d’âge de 65 ans et plus.

S’il était possible de recommencer à zéro, l’approche serait ajustée pour se concentrer principalement sur les mesures épigénétiques de l’âge, ou d’autres tests d’expression protéique comme celui offert par AgeCurve, ou une forme de test qui mesure réellement le nombre de cellules sénescentes. (Bien que ce dernier soit difficile à obtenir à ce stade-ci, étant donné qu’il n’ y a qu’un seul test utile à ma connaissance, et qu’il n’est pas encore disponible commercialement pour les consommateurs). Il y a des avantages considérables aux tests dans lesquels vous prélevez un échantillon et vous l’envoyez – en supposant qu’on est réellement compétent pour accomplir cette tâche simple, qui semble dans le doute à cette extrémité du monde. Toute la complexité et le raffinement de l’essai sont réunis et exigent peu ou pas d’efforts de la part de l’auto-expérimentateur.

La tétraméthylpyrazine est sénolytique dans la moelle osseuse: elle réduit l’inflammation et améliore la fonction des cellules souches chez la souris

Le présent document en libre accès fait état d’un nouveau candidat-médicament sénolytique, avec de belles données sur ses effets sur l’environnement de la moelle osseuse chez les souris âgées – réduction de l’inflammation et amélioration du pool de cellules souches hématopoïétiques, entre autres avantages. Les médicaments sensibles sont ceux qui détruisent sélectivement les cellules sénescentes. Les cellules deviennent constamment sénescentes, mais presque toutes s’autodétruisent ou sont détruites par le système immunitaire. Malheureusement, une infime fraction de ces cellules persistent et leur comportement produit une inflammation chronique et dégrade le fonctionnement des tissus de diverses façons. Leur présence croissante est l’une des causes profondes du vieillissement, directement impliquée dans la progression de nombreuses maladies liées à l’âge. Si, toutefois, les cellules sénescentes pouvaient être éliminées périodiquement, de façon sécuritaire et efficace, cette contribution au vieillissement dégénératif pourrait être entièrement éliminée.

Ces dernières années, les chercheurs ont découvert une douzaine de composés sénolytiques. Ces effets sont largement connus du milieu de la recherche, et la plupart d’entre eux ont été mis à l’essai dans des dizaines d’études, habituellement sur les effets anticancéreux. Pourtant, presque personne ne recherchait les effets sur la sénescence cellulaire bien avant il y a six ou sept ans, ce qui est dommage. Depuis, il a été démontré que les meilleurs de ces sénolytiques éliminent entre 25 % et 50 % des cellules sénescentes de certains tissus chez les souris âgées. Quelques-uns se lancent dans des études sur l’être humain, dont la première est un projet pilote mené par Betterhumans, parallèlement à un certain degré d’auto-expérimentation discrète. Voici une question à se poser: étant donné cela, combien d’autres sénolytiques devrions-nous nous attendre à trouver dans le corps de composés déjà bien explorés, avec de bonnes données sur les effets secondaires et la pharmacocinétique chez la souris et l’homme? Je pense qu’il est fort probable que ce chiffre soit élevé.

C’est une bonne chose, parce qu’il faut s’attendre à ce que l’efficacité de ces médicaments sénolytiques soit assez variable selon le type de tissu. L’accumulation de preuves commence à suggérer que les cellules sénescentes ont leurs différences, et donc tout mécanisme donné qui peut les faire basculer dans l’autodestruction fonctionnera bien pour certains tissus, mal ou pas du tout pour d’autres. La meilleure approche pharmaceutique des cellules sénescentes sera probablement un mélange de plusieurs classes de composés différents. Cela se distingue des approches non pharmaceutiques, telles que la thérapie génique Oisin Biotechnologies ou l’immunothérapie thérapeutique SIWA Therapeutics, qui seront probablement plus largement efficaces et fiables, capables d’une fraction nettement plus élevée de cellules sénescentes, mais à un coût plus élevé.

Le composé examiné ici, la tétraméthylpyrazine, est bien étudié et largement utilisé sous diverses formes. Jetez un coup d’oeil à PubMed et vous y trouverez un flot de publications des dernières années seulement, ainsi qu’une longue période d’étude au cours des quelques décennies précédentes, évaluant les avantages de la tétraméthylpyrazine pour une gamme de maladies liées à l’âge. Les chercheurs pensent qu’elle est prometteuse pour l’AVC, la neurodégénérescence, la réduction de l’inflammation chronique et plus encore. Comme un certain nombre d’autres composés bien établis qui se sont révélés véritablement sénolytiques, il est peu coûteux et largement disponible à l’achat sur le marché libre. Si un composé aussi bien étudié peut s’avérer être dans une large mesure sénolytique, qu’ y a-t-il d’autre sous le nez de la communauté scientifique, caché dans l’énorme lot de composés prometteurs qui sont en cours d’évaluation à un moment donné? De même, si un composé largement utilisé peut être à ce point sénolytique, cela devrait peut-être tempérer nos attentes quant à l’ampleur des gains que cette seule approche peut apporter aux humains.

Un potentiel biomarqueur d’oxydation et du vieillissement dans l’urine

Étant donné que le vieillissement est causé par une série de processus distincts et interactifs d’accumulation des dommages et de réactions à ces dommages, il est peu probable qu’il existe une mesure unifiée et incontestée de l’âge biologique. Toutes les mesures possibles actuelles du vieillissement sont des composites de nombreux paramètres individuels, même l’horloge épigénétique, qui est un modèle spécifique de nombreux sites de méthylation de l’ADN différents dans le génome. De nouveaux biomarqueurs simples du vieillissement, qui reflètent un processus ou un aspect de la dégénérescence liée à l’âge, demeurent toutefois intéressants, car ils pourraient améliorer les mesures combinées existantes du vieillissement s’ils sont ajoutés au mélange. Les chercheurs continuent donc de travailler dans ce domaine du développement et obtiennent des résultats tels que les données présentées dans ce document en libre accès.

La possibilité d’une thérapie par télomérase sans ajout supplémentaire de télomérase

La thérapie génique par télomérase en tant que traitement du vieillissement est un sujet populaire de nos jours, étant donné les résultats obtenus chez les souris au cours des dernières années, bien que je continue de penser qu’il reste encore du travail à faire chez les mammifères autres que les souris pour répondre aux préoccupations liées au risque de cancer et à l’efficacité. Les souris ont des dynamiques de télomères et de télomérases très différentes de celles des humains, et les détails de ces différences pourraient s’avérer importants dans l’équilibre entre une plus grande activité des cellules souches et un risque accru de cancer résultant de l’activité des cellules endommagées par l’âge. Il n’est pas déraisonnable de penser que l’ajout d’une quantité donnée de télomérase aux cellules peut être bon, mauvais ou neutre à des degrés divers selon les espèces.

On pense que les thérapies par télomérase sont efficaces parce que la télomérase allonge les télomères, entre autres activités possibles, et qu’elle fait en sorte que les cellules entreprennent plus de réplication et d’autres activités qu’elles ne l’auraient fait autrement. C’est notamment le cas des populations de cellules souches responsables du maintien des tissus. Ce maintien de tissu diminue normalement avec l’âge, une réaction évolutive à des niveaux croissants de dommages moléculaires qui sert à réduire le risque de cancer au prix d’une défaillance lente de la fonction tissulaire. La recherche en est encore à ses débuts, mais elle suggère qu’il pourrait y avoir des moyens de produire une thérapie par télomérase qui fonctionne en rendant la télomérase existante plus efficace pour allonger les télomères, plutôt qu’en ajoutant plus de télomérase. Cela signifie qu’il pourrait également s’agir d’un moyen de déterminer si les autres activités de la télomérase, moins bien étudiées, sont importantes pour les résultats observés dans les études animales sur la thérapie génique par télomérase.

Quatre gènes, combinés, peuvent déclencher la réplication dans les cellules du muscle cardiaque, ce qui stimule la régénération et la croissance

Le cœur n’est pas un organe très régénérateur chez les mammifères, ses cellules sont relativement réticentes à se multiplier pour compenser les pertes ou réparer les blessures – et les mammifères sont beaucoup moins régénérateurs que de nombreuses autres espèces. Le poisson-zèbre peut régénérer des parties entières manquantes du cœur pour rétablir complètement le fonctionnement normal sans laisser de cicatrices, par exemple. Est-il possible d’ajuster la biochimie des mammifères pour s’approcher de cet exploit? Si c’est le cas, cela pourrait faire une différence appréciable dans la trajectoire des maladies cardiaques et de l’insuffisance cardiaque plus tard dans la vie, même si cela ne s’attaque pas aux causes profondes des maladies cardiovasculaires liées à l’âge. Les chercheurs ici présents font état d’un pas important dans cette direction, en induisant la réplication dans les cellules du muscle cardiaque et en montrant que leur approche entraîne une régénération importante chez les rongeurs.

Dans l’embryon, les cellules cardiaques humaines peuvent se diviser et se multiplier, ce qui permet au cœur de croître et de se développer. Le problème est que, dès la naissance, les cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) perdent leur capacité de se diviser. Il en va de même pour beaucoup d’autres cellules humaines, y compris celles du cerveau, de la moelle épinière et du pancréas. « Si nous pouvions trouver un moyen d’amener ces cellules à se diviser à nouveau, nous pourrions régénérer un certain nombre de tissus. » Depuis des décennies, la communauté scientifique tente de le faire avec un succès limité. Jusqu’ à présent, les tentatives ont été inefficaces et peu reproductibles.

Fight Aging! Extraits

Parce que tout le monde ne comprend pas forcément la langue de Shakespeare, Long Long Life vous fournit une traduction automatique post-éditée des éléments les plus importants de la newsletter Fight Aging! 

Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

Ce contenu est publié sous la licence Creative Commons Paternité 4.0 International License. Nous vous encourageons à le republier et à le réécrire comme bon vous semble, la seule condition étant de fournir une attribution et un lien vers Fight Aging!

Pour vous abonner ou vous désabonner, veuillez visiter: https://www.fightaging.org/newsletter/

Extraits de Fight Aging! :

• Des études génétiques récentes qui prétendent avoir observé un ralentissement du vieillissement pourraient être largement erronées
• La surexpression de TET2 améliore la neurogenèse et la fonction cognitive chez les souris âgées
• Vers des traitements durables qui fonctionnent à l’intérieur du corps
• Les astrocytes deviennent inflammatoires dans le cerveau vieillissant
• Les DAMP peuvent établir un lien entre la dysfonction mitochondriale liée à l’âge et l’inflammation chronique
• Commentaire des articles récents les plus pertinents dans la recherche sur le rajeunissement

Des études génétiques récentes qui prétendent avoir observé un ralentissement du vieillissement pourraient être largement erronées

Mieux vaut ignorer la plupart des études démontrant l’allongement de la durée de vie des espèces en laboratoire menées bien avant le tournant du siècle. Une majorité d’entre elles n’ont pas réussi à contrôler la restriction calorique et, par conséquent, les effets (généralement faibles) s’évaporent lorsqu’ils sont soumis à des tests plus rigoureux. Une intervention rend les souris nauséeuses ou autrement inconfortables, elles mangent moins en conséquence, et vivent donc plus longtemps uniquement à cause d’un apport calorique réduit. Cela s’ajoute à l’estimation habituelle selon laquelle la plupart des résultats de recherche publiés sont, d’une certaine façon, entachés de lacunes. Cela comprend les études animales qui utilisent trop peu d’animaux et qui tendent donc à être sujettes à des événements fortuits statistiques, par exemple. De petites études avec peu d’animaux sont tristement communes dans l’étude du vieillissement, où le financement est généralement très limité. Les choses se sont améliorées une fois qu’il n’était plus possible d’ignorer la taille de l’effet de restriction calorique sur la longévité chez les espèces à courte durée de vie, car cette recherche a gagné en popularité et en intérêt après les années 1990. Mais, comme le suggère le document sur l’accès libre, il n’ y a pas assez d’améliorations.

Je pense qu’une partie du problème réside dans le fait que trop de gens essayaient – et essaient encore – d’évaluer les effets marginaux du vieillissement. Il est difficile de détecter et de quantifier avec précision les petits effets dans les études animales. Un allongement de la durée de vie de 10 % observé chez un groupe de vingt souris, comparativement à un groupe témoin de vingt souris, ne nous dit presque rien d’autre qu’il serait peut-être bon de chercher à corroborer dans un groupe de cinq fois cette taille – et cet exemple colle à l’ampleur de l’effet constaté pour la plupart des interventions rapportées fondées sur l’ajustement du fonctionnement du métabolisme pour ralentir le vieillissement.

Une chose que j’aimerais qu’on puisse mieux comprendre et discuter au sein de notre communauté de militants, de partisans et de chercheurs, c’est que l’ampleur de l’effet et la fiabilité des effets comptent énormément. Ils sont le but de l’exercice, et l’avenir de notre santé en dépend. Tout ce qui se traduit par de petits résultats ou seulement par intermittence devrait être rapidement abandonné au profit de la recherche continue d’approches vraiment utiles au vieillissement. La suppression des cellules sénescentes est un exemple éloquent de fiabilité: elle fonctionne toujours; elle agit sur de nombreux aspects du vieillissement; elle traite de nombreuses maladies liées à l’âge; en fait, elle fait honte à peu près tout ce qui a été tenté jusqu’ à présent. Le seul élément du camp de manipulation métabolique qui soit aussi fiable dans les études animales est l’utilisation d’inhibiteurs mTOR comme la rapamycine – et ils sont nettement moins efficaces lorsqu’il s’agit d’avoir un impact sur des maladies spécifiques liées à l’âge. Dans l’ensemble, beaucoup trop de temps et d’efforts sont gaspillés à espérer que des approches peu fiables avec de petits effets cachent par magie quelque chose d’utile.

La surexpression de TET2 améliore la neurogenèse et la fonction cognitive chez les souris âgées

La parabiose hétérochronique est le processus qui relie les systèmes circulatoires d’un animal jeune et d’un animal âgé. Elle améliore les mesures du vieillissement chez la personne âgée et aggrave les mesures du vieillissement chez la personne plus jeune. Les chercheurs utilisent cette technique pour tenter d’identifier les changements importants de la signalisation et du comportement cellulaire qui se produisent avec l’âge. Il ne s’agit pas seulement de regarder les signaux dans la circulation sanguine, cependant. Les chercheurs peuvent analyser n’importe lequel des modèles d’expression génétique et des relations biochimiques changeantes à l’intérieur des cellules, car ils réagissent à l’environnement altéré. C’est le cas dans le document sur l’accès libre que je vais souligner ici; une équipe de recherche qui a expérimenté la parabiose hétérochimique a découvert qu’elle augmentait l’expression du TET2 chez de vieilles souris, et qu’elle présente des preuves qui impliquent des niveaux réduits de TET2 dans le déclin cognitif lié à l’âge.

Le vieillissement est un processus de superposition. Tout au fond, les causes profondes sont des formes de dommages moléculaires: accumulation de cellules cassées et malpropres, dépôts croissants de déchets métaboliques, ADN mitochondrial muté, etc. Sur le dessus, il s’agit d’une couche médiane très compliquée et mal cartographiée dans laquelle les cellules réagissent aux dommages, en changeant d’innombrables signaux et comportements en réponse. Il s’agit en partie d’une compensation, avec des degrés de succès variables, et en partie de l’agitation sauvage qui aggrave les choses. Ensuite, à la couche supérieure, nous retrouvons les maladies et les classes de dysfonctionnement des organes familières liées à l’âge, le genre de choses qui sont décrites en termes de capacité qui est défaillante ou perdue plutôt que la façon dont cette défaillance ou cette perte s’est produite: insuffisance rénale, démence, maladie cardiaque, etc.

La plupart des recherches sur le vieillissement commencent au niveau de la couche supérieure, avec les symptômes évidents de la maladie liée à l’âge, puis elles se poursuivent un peu plus bas dans la partie supérieure de la couche moyenne, en essayant de donner un sens à la dernière partie de la chaîne de causes et d’effets. Ensuite, les chercheurs essaient habituellement de construire des thérapies plutôt que de continuer plus profondément. Le travail accompli ici est un excellent exemple de la manière dont cela fonctionne. Après avoir identifié les niveaux réduits de TET2 comme une cause immédiate de perte de neurogenèse et de fonction cognitive, l’étape suivante n’est pas de demander pourquoi les niveaux de TET2 sont plus bas, mais d’essayer de passer outre à ce changement. Lorsque cette stratégie est répétée à maintes reprises dans l’ensemble du milieu de la recherche, est-il étonnant que nous ayons très peu de connaissances détaillées sur la façon dont les causes profondes connues du vieillissement – celles résumées dans le portefeuille de recherche SENS sur le rajeunissement – interagissent et progressent pour donner lieu à toutes les diverses mesures du vieillissement?

Ce n’est pas que je pense que c’est nécessairement la bonne chose à faire de travailler plus bas en passant par la couche du milieu jusqu’au fond. Bien au contraire, en fait. Je pense que la façon la plus économique d’aller de l’avant est de mettre au point des thérapies de réparation capables de s’attaquer aux dommages qui causent le vieillissement, de modifier la couche inférieure, puis de voir ce qui se passe ensuite à mesure que ces réparations propagent leurs effets. Dans le cas des cellules sénescentes et du vieillissement, cette approche se poursuit et génère de nouvelles connaissances à un rythme beaucoup plus rapide qu’au cours des années précédant l’émergence des premières thérapies sénolytiques capables de détruire sélectivement ces cellules. Dans un monde meilleur, le milieu de la recherche disposerait d’un financement suffisant pour poursuivre énergiquement toutes les options: les traitements compensatoires et ceux qui s’attaquent aux causes profondes. En l’état actuel des choses, c’est en grande partie le premier qui a lieu, tandis que le second reste négligé. Étant donné que la réparation des causes profondes devrait être beaucoup plus efficace que la compensation d’une petite partie de leurs effets en aval, il s’agit là d’un véritable problème.

Vers des traitements durables qui fonctionnent à l’intérieur du corps

Les thérapies géniques consistent à transmettre des instructions dans les cellules pour s’assurer que des protéines spécifiques sont fabriquées, de façon temporaire ou permanente. Il s’agit effectivement d’un détournement ou d’une programmation des mécanismes cellulaires. Il existe une autre approche, qui consiste à introduire dans le corps des machines à ADN appropriées capables de fabriquer les protéines souhaitées en dehors des cellules. Cela n’est pas utile pour tous les types de protéines, mais dans bien des cas, c’est le cas. Cette machinerie a cependant besoin de protection: nue, elle serait rapidement éliminée par le système immunitaire ou autrement détruite. Une possibilité est d’employer des bactéries artificielles, ce qui élimine le besoin d’introduire des changements dans les cellules du patient, mais ajoute un ensemble important d’autres complications. Une autre approche consiste à construire une structure appropriée à partir de zéro, telle qu’une membrane qui n’alertera pas le système immunitaire, contenant un ensemble soigneusement limité de machines d’ADN qui produira les protéines désirées pendant une longue période de temps, mais est incapable de toute autre activité. Ces constructions ressembleraient à bien des égards davantage à des vésicules extracellulaires qu’ à des cellules, et le milieu de la recherche est capable de construire de telles choses depuis quelques années maintenant.

Les astrocytes deviennent inflammatoires dans le cerveau vieillissant

Les astrocytes sont l’un des types courants de cellules de soutien dans le cerveau, accomplissant une grande variété de tâches qui vont de la réparation au maintien de l’équilibre de divers signaux et des molécules électrolytes. Les chercheurs trouvent des preuves qui suggèrent que les astrocytes passent en masse à un mode inflammatoire avec l’âge. L’inflammation chronique est une caractéristique de la plupart des maladies neurodégénératives et du vieillissement au sens large. Elle perturbe les relations complexes entre les types de cellules qui sont nécessaires au comportement le plus sophistiqué dans les tissus, comme la régénération ou tout autre processus de communication cellulaire nécessaire au bon fonctionnement du cerveau.

Ceci est particulièrement intéressant dans le contexte des résultats récents concernant la sénescence cellulaire chez les astrocytes. Une grande partie de ces cellules présentent des signes de sénescence chez les personnes âgées, et l’un des mauvais comportements caractéristiques des cellules sénescentes est la génération d’inflammation chronique par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Par exemple, les chercheurs ont déterminé que la sénescence des astrocytes est un facteur contributif à la maladie de Parkinson. Il convient également de noter que cette activité des cellules évoluant vers un mode inflammatoire en plus grand nombre avec l’âge est également observée dans les macrophages, où elle perturbe les processus régénératifs, et dans les microglies, une autre des cellules de soutien du cerveau. Ils génèrent également une inflammation chronique des tissus cérébraux, ce qui contribue à la dégradation complexe du fonctionnement normal du cerveau.

Les DAMP peuvent établir un lien entre la dysfonction mitochondriale liée à l’âge et l’inflammation chronique

Les modèles moléculaires associés aux dommages causés par les mitochondries (DAMP) sont une gamme de fragments d’ADN et de protéines qui seraient générés à la suite de lésions mitochondriales, d’un contrôle insuffisant de la qualité mitochondriale ou d’une combinaison des deux. Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule, chaque cellule ayant son propre petit troupeau de ces descendants d’anciennes bactéries symbiotiques. Ils ont depuis longtemps évolué vers des composants cellulaires intégrés, mais conservent un peu de leur ADN d’origine. Il existe de nombreuses preuves indiquant un rôle important des mitochondries dans les dommages causés par le vieillissement. Selon le SENS, le problème le plus important est que l’ADN mitochondrial (ADNmt), moins protégé que l’ADN du noyau cellulaire, est endommagé de telle sorte qu’il cause des dysfonctionnements et rend les mitochondries brisées plus résistantes à l’élimination par les machines responsables du contrôle de la qualité.

L’objectif de ce document en libre accès est de comprendre comment la dysfonction mitochondriale peut être liée à l’inflammation chronique caractéristique qui se produit avec l’âge. Il y a beaucoup de contributions à l’inflammation parmi les processus du vieillissement. Évidemment, les problèmes internes au système immunitaire sont responsables d’une grande partie du problème, mais toute cellule est, en principe, dans les bonnes circonstances, capable de générer des signaux qui inciteront les cellules immunitaires locales à adopter un état inflammatoire. C’est l’une des façons dont les cellules sénescentes causent des dommages importants, par exemple en forçant le système immunitaire à une suractivation constante, un état qui perturbe les activités bénéfiques habituelles des cellules immunitaires. Les cellules qui ne sont pas sénescentes, mais qui souffrent de lésions mitochondriales importantes, produisent-elles des résultats semblables? Est-ce qu’ils provoquent également une activation constante du système immunitaire, via différents mécanismes? C’est possible.

Commentaire des articles récents les plus pertinents dans la recherche sur le rajeunissement

La rubrique « Commentaires sur certaines thèses récentes » est une chronique régulière de la revue Rejuvenation Research, rédigée par Aubrey de Grey et ses collaborateurs. […]Le commentaire le plus récent aborde une série de sujets différents; il est recommandé de tout lire. Le matériel cité ici se rapporte à une découverte intéressante concernant la sénescence des astrocytes dans le cerveau vieillissant, qui, comme nous l’avons noté, offre la promesse de traitements efficaces à court terme pour une gamme de maladies neurodégénératives.