Partie 4 : Epigenome editing, une technologie pour la longévité

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Epigenome editing, une technologie pour la longévité

L’épigénétique regroupe tous les mécanismes qui régulent l’expression des gènes, à savoir la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. Ces mécanismes sont introduits sur le génome par des enzymes et des ARN non codants. Avec l’âge, des erreurs épigénétiques se produisent, causant de nombreuses pathologies comme les cancers [1]. Cependant, les modifications épigénétiques sont réversibles et il est possible de cibler leurs origines pour les renverser. Manipuler ces erreurs permet de comprendre leur rôle dans le vieillissement et le développement de pathologies, mais aussi de développer des nouvelles thérapies. Récemment, la technologie d’ “epigenome editing”, comprenez littéralement “une technologie d’édition du génome”, a été développée, dont les outils ciblent les enzymes et les ARN non-codants responsables des modifications, permettant ainsi de manipuler l’épigénome [2].

Epigenome Editing : qu’est-ce que c’est ?

Dans le terme anglais “epigenome editing”, l’épigénome fait référence à l’état épigénétique d’une cellule, tandis que le terme “editing” traduit la manipulation de cet état pour modifier les marques épigénétiques présentes. L’édition épigénétique est donc une technologie de révision de l’état épigénétique du génome [1], modifiant ainsi le profil d’expression des gènes d’une cellule. Elle est actuellement l’unique technologie qui permet de moduler l’épigénome [1].

Les outils utilisés pour modifier les marques épigénétiques sont des protéines chimères, composées de deux parties : un domaine de liaison à l’ADN, permettant, comme son nom l’indique, aux protéines de s’associer à l’ADN, et un domaine comprenant un facteur épigénétique (enzyme ou autre) qui va pouvoir modifier l’ADN [1]. Les domaines de liaison à l’ADN sont de trois différents types : les protéines en doigts de zinc (ou ZFP pour Zinc Finger Protein), les effecteurs TALE (Transcription Activator-Like Effectors) et le système CRISPR-Cas9 [2]. Ces protéines chimères sont des outils puissants pour créer des cellules isogéniques (des “clones”) et des animaux transgéniques (qui expriment ou non un gène spécifique) [3] faisant de l’édition épigénétique un outil puissant pour la recherche, la biotechnologie et la médecine.

Réviser les modifications épigénétiques, qui peuvent être à l’origine de pathologies liées à l’âge, offre un grand potentiel de développement thérapeutique contre ces maladies. L’édition épigénétique est une technologie qui s’applique très bien pour la recherche anti-âge [3]. Elle permet d’introduire des variations épigénétiques in vitro ou in vivo, utiles pour comprendre et expliquer le développement de pathologies, la sévérité de certains symptômes et le rôle de l’environnement. Cette approche complète les connaissances sur le développement de pathologies qu’une approche uniquement basée sur l’étude de la séquence d’ADN ne permet pas d’expliquer [3]. L’ “epigenome editing” peut induire une marque épigénétique, mais elle peut aussi l’enlever, comme c’est le cas par exemple, pour l’étude des cancers. En effet, des cellules cancéreuses peuvent être induites in vitro en introduisant des erreurs épigénétiques dans l’ADN de cellules normales, puis ces erreurs peuvent être supprimées des cellules cancéreuses [1].

Que ciblent les outils de l’ “epigenome editing” ?

Cette technologie cible donc les effecteurs moléculaires à l’origine de marques épigénétiques. L’action se fait par l’inhibition des enzymes qui apportent ou suppriment les modifications épigénétiques, ou en empêchant la liaison des ARN non-codants avec leurs cibles. Les ADN méthyltransférases (DNMT) sont les enzymes responsables de l’établissement et du maintien de la méthylation de l’ADN, et l’une des principales cibles de l’édition épigénétique. Les inhibiteurs des DNMT sont d’ailleurs les plus avancés dans les applications cliniques de l’”epigenome editing” [4]. Parallèlement, il existe actuellement au moins 232 enzymes capables de moduler les modifications post-traductionnelles des histones, et des thérapies épigénétiques basées sur les HDAC (Histone deacetylase : une enzyme qui permet de supprimer l’acétylation des histones) sont déjà en phase clinique [5]. En ciblant les enzymes responsables des marques épigénétiques, l’ ”epigenome editing” permet de cibler différents types de mutations épigénétiques telles que les mutations perte de fonction (où un gène n’est plus exprimé) et les mutations gain de fonction (où un gène est trop exprimé) [6].

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Epigenome editing : Altérations épigénétiques et épi-médicaments

Les altérations épigénétiques sont l’une des causes majeures du vieillissement et de nombreuses pathologies [7]. C’est notamment le cas pour les cancers, dont la malignité vient souvent d’erreurs épigénétiques entraînant l’expression de gènes pro-cancer, appelés oncogènes. L’épigénétique du cancer est un des sujets de recherche les plus importants dans ce domaine et les mécanismes de cancérogenèse sont aujourd’hui de mieux en mieux compris et maîtrisés. Il est maintenant possible d’induire ou de supprimer un cancer par édition épigénétique dans des modèles cellulaires et animaux, avec l’espoir de transférer cela chez l’Homme dans les prochaines années. Un exemple de ces mécanismes est l’enzyme G9a, une méthylase qui va modifier une histone spécifique, et, suivant l’état de méthylation de cette histone, va pouvoir soit induire, soit supprimer un cancer dans un modèle in vitro [1]. On peut également citer la DNMT3A, un méthyltransférase responsable de la modification de l’ADN sur un gène particulier, appelé SOX2, et dont l’absence d’expression (pas de production de protéine à partir du gène), va entraîner une suppression de la croissance tumorale.

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Les épi-médicaments (ou médicaments épigénétiques) se basent sur ces mécanismes, parfois bénéfiques, parfois délétères, pour les modifier dans le bon sens. Ce sont des composés capables de cibler les enzymes épigénétiques pour corriger les marques établies sur le génome. L’intérêt pour ces modulateurs épigénétiques est grandissant, notamment dans le traitement des cancers. En 2016, six épi-médicaments avaient reçu l’autorisation de la FDA (Food and Drug Administration) [8]. Par ailleurs d’autres médicaments sont en développement clinique, dont des inhibiteurs de méthylation de l’ADN et des inhibiteurs des enzymes histone déacétylases (HDAC), dont la surexpression est une caractéristique commune des pathologies humaines. Inhiber les HDAC permettrait de remédier à certaines caractéristiques des cancers comme la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la différenciation cellulaire [4]. Dernièrement, ce sont les inhibiteurs des histones acétyltransférases (HATi), des enzymes à l’origine de l’acétylation post-traductionnelle des histones, qui ont gagné de l’intérêt grâce à des résultats prometteurs sur des tumeurs solides. La cancérologie n’est pas le seul domaine pouvant tirer bénéfice de la technologie d’“epigenome editing” : l’administration d’un inhibiteur non spécifique des HDAC, la trichostatine, a par exemple permis de renverser des perturbations neuro-développementales chez des rats adultes [9].

Enfin, Il existe une classe de composés capables d’empêcher la liaison des ARN non-codants à leurs cibles : les antagomirs. Ils sont utilisé pour inhiber l’action des ARN non-codants en épigénétique. Il a été montré qu’un traitement avec l’antagomir du microARN 181a suite à un AVC réduisait la taille de l’infarctus, les déficits neuronaux, l’inflammation et apporté des effets neuroprotecteurs chez la souris [10]. Par ailleurs, l’étude a démontré que réduire le microARN 181a avant l’AVC protégeait les cellules du cerveau des lésions ischémiques in vivo et in vitro [10]. Toutefois, les épi-médicaments et les antagomirs sont des composés non spécifiques, pouvant atteindre tout type de tissu et d’organe. Cette caractéristique souligne les risques d’effets indésirables plus ou moins graves qui peuvent être observés avec de tels traitements.

L’ “epigenome editing” est une technologie novatrice dont les outils puissants ont révolutionné la recherche biomédicale. Elle offre des opportunités sans précédent pour étudier l’épigénétique du vieillissement et développer des thérapies contre les pathologies associées. Bien que des percées méthodologiques et conceptuelles soient encore nécessaires pour appliquer l’ “epigenome editing” en routine et dans un cadre clinique, un grand nombre de publications ont d’ores et déjà démontré le grand potentiel de cette technologie.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références :

[1] Shota Nakade, Takashi Yamamoto, Tetsushi Sakuma, Cancer induction and suppression with transcriptional control and epigenome editing technologies, Journal of Human Genetics (2018) 63:187–194. https://doi.org/10.1038/s10038-017-0377-8

[2] Pratiksha I. Thakore, Joshua B. Black, Isaac B. Hilton and Charles A. Gersbach. Editing the Epigenome: Technologies for Programmable Transcriptional Modulation and Epigenetic Regulation, Nat Methods. 2016 February ; 13(2): 127–137. doi:10.1038/nmeth.3733.

[3] Cia-Hin Lau and Yousin Suh. Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease, Gerontology. 2017 ; 63(2): 103–117. doi:10.1159/000452972.

[4] Graça et al. Clinical Epigenetics (2016) 8:98. DOI 10.1186/s13148-016-0264-8

[5] Tim J. Wigle, Promoting Illiteracy in Epigenetics: An Emerging Therapeutic Strategy, Current Chemical Genomics, 2011, 5, (Suppl 1-M1) 48-5.

[6] Sophia Xiao Pfister and Alan Ashworth. Marked for death: targeting epigenetic changes in cancer, Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 16 (April 2017), 241-263.

[7] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 2013, 1194-1217.

[8] Alfonso Dueñas-González, J. Jesús Naveja, José L. Medina-Franco, Introduction of Epigenetic Targets in Drug Discovery and Current Status of Epi-Drugs and Epi-Probes, Epi-Informatics. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802808-7.00001-0

[9] Moshe Szyf. Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS conditions, Nature Reviews, Drug Discovery Volume 14 (July 2015), 461-474.

[10] Li-Jun Xu, Yi-Bing Ouyang, Xiaoxing Xiong, Creed M Stary, and Rona G Giffard. Post-stroke treatment with miR-181 antagomir reduces injury and improves long-term behavioral recovery in mice after focal cerebral ischemia. Exp Neurol. 2015 February ; 264: 1–7. doi:10.1016/j.expneurol.2014.11.007.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Partie 3 : l’horloge épigénétique, un outil puissant de mesure du vieillissement

L’horloge épigénétique est un biomarqueur du vieillissement

Les altérations épigénétiques, qui constituent une des neuf grandes causes du vieillissement, ont été largement étudiées au cours des dix dernières années. Leur étude approfondie a permis de comprendre les modifications liées à l’âge qui touchent différents mécanismes épigénétiques, à savoir la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. La méthylation de l’ADN est un processus lors duquel des groupes méthyles (CH3) se greffent sur des sites spécifiques de l’ADN, condensant ainsi la chromatine et empêchant l’expression de gènes. Les sites spécifiques ciblés par la méthylation sont les cytosines (une des quatre bases de l’ADN) appartenant à des dinucléotides CpG (une cytosine suivie d’une guanine dans la chaîne nucléotidique de l’ADN). Ces méthylations ont lieu naturellement et permettent la régulation de l’expression génique. Cependant, avec l’âge, des altérations de méthylation peuvent apparaître, que ce soit sous forme d’une hyperméthylation ou d’une hypométhylation. Ces modifications de l’état de méthylation d’un gène vont pouvoir être mesurées, constituant ainsi des marqueurs biologiques du vieillissement. La variation de ces phénomènes épigénétiques au cours du vieillissement est appelée horloge épigénétique et permet d’évaluer notre âge biologique [1], qui diffère souvent de notre âge chronologique. Mesurer l’âge biologique permettrait de mesurer le vieillissement de manière beaucoup plus juste, et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques contre le vieillissement.

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Aujourd’hui, la métrologie du vieillissement est une science grandissante dont les biomarqueurs sont de plus en plus fiables. Il a été rapporté que l’horloge épigénétique est le biomarqueur le plus prometteur pour estimer l’âge biologique [2]. Dans la lutte contre le vieillissement, étudier les divergences d’âges biologiques entre individus du même âge chronologique pourrait aider à comprendre l’influence des facteurs de stress internes et environnementaux sur le vieillissement [1]. Développer ce marqueur puissant permettra de comprendre, ralentir, arrêter ou reverser le vieillissement [1].

Le principe de l’horloge épigénétique

L’horloge épigénétique est basée sur les modifications du profil de méthylation de l’ADN. On dénombre 28 millions de dinucléotides CpG dans le génome humain [3] dont plusieurs millions ont un profil de méthylation altéré avec l’âge. Plusieurs ensembles regroupant des dizaines voire des centaines de ces sites CpG ont été construit et étudiés pour créer un estimateur de l’âge biologique : l’horloge épigénétique.

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L’horloge épigénétique permet de déterminer l’âge biologique de nos cellules, nos tissus et nos organes. L’âge estimé par l’horloge épigénétique est aussi appelée l’âge épigénétique ou “DNAm Age”. L’horloge épigénétique donne également lieu à un autre concept : l’accélération du vieillissement (age acceleration), une mesure correspondante à la différence entre l’âge prédit (âge biologique) par l’horloge épigénétique et l’âge chronologique. Une étude allemande effectuée sur une grande population de personnes âgées a notamment associé le développement de cancers et une augmentation de la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires avec l’accélération du vieillissement [4].

Les différentes horloges épigénétiques

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Il existe aujourd’hui trois modèles d’horloges épigénétiques, à savoir les horloges de Hannum, de Weidner et de Horvath. Ces horloges diffèrent essentiellement par les sites CpG associés à l’âge utilisés pour construire ces biomarqueurs. En effet, James Horvath utilise un ensemble de 353 sites CpG pour son horloge, tandis que Gregory Hannum utilise un ensemble de 71 sites et Carola Ingrid Weidner en utilise 3 [5]. A noter que pour que l’estimation de l’âge chronologique soit la plus juste possible, il est préférable d’avoir un grand ensemble de dinucléotides CpG. Plus les ensembles sont grands et plus les estimateurs sont justes et robustes. Les horloges de Horvath et de Hannum sont donc actuellement les meilleurs estimateurs [2]. Ces deux horloges épigénétiques montrent une grande corrélation entre l’âge prédit et l’âge chronologique, avec un écart moyen de 3,6 ans pour celle d’Horvath et de 4,9 ans pour celle de Hannum [2].

Les horloges épigénétiques de Horvath et Hannum sont, de plus, capables de prédire la mortalité indépendamment des facteurs à risques classiques tels que l’âge, le poids, le tabagisme et l’alcoolisme, entre autres [2], en se basant uniquement sur les profils de méthylation des sites CpG associés à l’âge.

Dans sa dernière publication [1], Steve Horvath fait état de son horloge épigénétique comme étant la plus puissante actuellement disponible. En plus d’estimer l’âge chronologique avec une grande justesse, l’horloge épigénétique de Horvath est aussi la seule à pouvoir s’appliquer à plusieurs tissus. En effet, elle est la première qui mesure précisément l’âge épigénétique de nos cellules, de nos tissus et/ou de nos organes, et ce de manière distincte et spécifique [1,3]. Cette spécificité est l’une des caractéristiques les plus importantes de l’horloge épigénétique d’Horvath, et fait d’elle l’estimateur le plus utilisé dans la recherche contre le vieillissement [1]. En plus de cela, l’horloge de Horvath propose un panel de 353 sites CpG dont les profils de méthylations ont été identifiés et classés: 193 sites CpG hyperméthylés et 160 sites CpG hypométhylés avec l’âge.

L’horloge épigénétique et les pathologies liées à l’âge

Les maladies du vieillissement naissent toutes d’un dérèglement cellulaire ayant lieu à un moment ou à un autre au cours de notre vie. Ces dérèglements ont tendance à s’accélérer avec l’âge et à accroître notre âge biologique, qui va différer de plus en plus de notre âge chronologique : c’est l’accélération du vieillissement. Ce processus traduit un vieillissement prématuré du tissu en question et est associé à de nombreuses pathologies liées à l’âge. En effet, l’accélération du vieillissement est associée à un risque élevé de développer certains cancers et à la mortalité liée à ces cancers [6]. Dans le même sens, tous les tissus cancéreux montrent des signes d’accélération du vieillissement [3]. L’accélération du vieillissement est aussi associée à des pathologies telles que les maladies cardiovasculaires [6], la maladie de Parkinson et le syndrome de Werner, une maladie montrant un phénotype de vieillissement accéléré. Enfin, le syndrome de Down (trisomie 21) est associé à une accélération de l’âge épigénétique dans le sang et le cerveau [3]. Comme l’horloge épigénétique s’applique à beaucoup de tissus, elle permet de comparer les différences d’âges biologiques entre les organes d’un même individu, et de détecter ainsi un tissu qui montre une accélération du vieillissement, sous-entendant le développement d’une pathologie [3].

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L’horloge épigénétique est un estimateur de l’âge biologique et un biomarqueur du vieillissement. Sa robustesse et son application à différentes sources d’ADN fait d’elle le meilleur estimateur actuellement disponible. L’âge prédit par la méthylation de l’ADN permet d’étudier le développement humain, le vieillissement et les pathologies liées à l’âge. Il peut aussi devenir un bon outil pour évaluer les thérapies anti-vieillissement [3]. A plus long terme, le but de ce biomarqueur du vieillissement sera l’identification et la validation des interventions épigénétiques anti-âge sur l’Homme.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références :

[1] Steve Horvath and Kenneth Raj. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews | Genetics (April 2018)

[2] Jylhävä J., Pedersen N. L. & Hägg S. Biological age predictors. EBioMedicine 21, 29–36 (2017).

[3] Horvath Genome Biology, 14:R115 http://genomebiology.com//14/10/R115

[4] Perna et al. Clinical Epigenetics (2016) 8:64 DOI 10.1186/s13148-016-0228-z

[5] Weidner et al. Genome Biology 2014, 15:R24 http://genomebiology.com/2014/15/2/R24

[6] Declerck, K., Mechanisms of Ageing and Development (2018), https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

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Partie 2 : Épigénétique et ARN non-codants : le rôle des MicroARN et LncARN dans la longévité

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Partie 2 : Épigénétique et ARN non-codants : le rôle des MicroARN et LncARN

En plus des causes moléculaires telles que la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien, l’expression des gènes peut être régulée par l’action des ARN non-codants. Ce sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protéines, mais qui vont interagir avec les transcrits de gènes, les ARN messagers (ARNm), ou des modulateurs transcriptionnels, pour les contrôler. La grande famille des ARN non-codants comprend des petits ARN non-codants et des longs ARN non-codants. Des dérégulations dans leur biogenèse et leurs fonctions sont impliquées dans le vieillissement et sont associées à de nombreuses maladies de l’Homme [1].

MicroARN : Des ARN non-codants pour réguler l’expression des gènes

Les petits ARN non-codants les plus importants en épigénétique sont les microARN (miARN), constitués en moyenne de dix-huit à vingt-deux nucléotides. Au cours du vieillissement, beaucoup de ces miARN sont déréglés, activant la sénescence cellulaire et à plus long terme, le développement de pathologies.

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La fonction primaire des microARN est de réguler l’expression des gènes après la transcription via leur liaison avec les ARN messagers. Cette régulation se fait par deux mécanismes qui dépendent du degré de complémentarité entre leur séquence et celle de leurs ARNm cibles. Si la complémentarité de séquence est parfaite, la liaison du microARN entraînera la dégradation de l’ARN messager. Au contraire, si la complémentarité de séquence est imparfaite, il n’y aura pas de dégradation de l’ARNm mais une inhibition de sa traduction en protéine [2]. Les microARN régulent près de la moitié des ARN messagers des cellules, et chaque microARN peut avoir jusqu’à plusieurs centaines de gènes cibles. La base de données miRBase répertorie actuellement 1982 microARN chez l’Humain et ils seraient exprimés dans tous les types de cellules [3,4].

L’autre groupe d’ARN non-codants jouant un rôle important en épigénétique est celui des ARN non-codants dit longs (lncARN pour LongNonCodingARN), car composés de plus de 200 nucléotides. Ils ont une fonction dans de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la différenciation et la sénescence. Tout comme les miARN, leur niveau d’expression change avec l’âge [5]. Des modifications d’activité de ces ARN entraînent un vieillissement prématuré ou influencent positivement la longévité, selon la cible et le mécanisme utilisé. Leurs mécanismes d’action diffèrent des microARN, puisqu’ils modulent l’expression de gènes en ciblant des activateurs et des répresseurs transcriptionnels, non pas la séquence d’ARNm directement [6]. Le premier lncARN découvert chez l’Homme est H19, qui joue un rôle dans la méthylation de l’ADN, et depuis ce sont plus de 120 000 ARN non-codants longs qui ont été recensés chez l’Homme [7].

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Les microARN lors du vieillissement

Au cours du vieillissement, les niveaux d’expressions de certains microARN varient : ils sont soit sur-exprimés, soit sous-exprimés. Ces modifications se répercutent sur leurs fonctions, et des changements de leur profil d’expression ont été décrits dans plusieurs pathologies, notamment les cancers. C’est le cas de miR-31, sur-exprimé dans les cellules cancéreuses du sein, et vraisemblablement à l’origine de la production d’espèces réactives endommageant l’ADN [8]. Une autre étude [9] a mis en avant 158 miARN déréglés chez l’Homme, associés aux voies métaboliques et de transduction de signaux impliqués dans la pathogenèse du diabète de type 2. Ces résultats suggèrent que ces miARN pourraient jouer un rôle dans le développement de la maladie. Par ailleurs, des anomalies d’expression de multiples microARN sont retrouvées dans les pathologies neurodégénératives. Les niveaux de nombreux miARN sont altérés dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et plus de 60 miARN le sont dans le liquide cérébrospinal. Il semble que certains de ces miARN participent à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer en influençant la production des protéines qui s’agrègent dans les cellules, dont les protéines Aβ [10]. Des niveaux aberrants de microARN ont aussi été découvert dans le cerveau de patients atteint de la maladie de Parkinson, notamment les miR-133 et miR-34, tout comme 75 miARN dans le syndrome de Huntington [10]. Enfin, des aberrations du niveau d’expression des miARN sont retrouvés dans la plupart des pathologies cardiovasculaires, telles que les coronaropathies, l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque [11].

Ces différences de niveaux peuvent aussi avoir des conséquences positives sur la longévité. Il a été montré que chez les souris naines à durée de vie longue, miR-27α dans le foie et miR-470, miR-669b et miR-681 dans le cerveau sont élevés [12]. Ces changements sont mesurables et leur association avec le vieillissement a permis d’introduire un nouveau concept : les microARN peuvent être utilisés comme des biomarqueurs du vieillissement. Du début des années 2000 jusqu’à aujourd’hui, les connaissances en matière d’ARN non-codants ont beaucoup évolué, et depuis une dizaine d’années, de nombreuses publications ont mis en avant l’utilisation des miARN en tant que biomarqueurs. Récemment, ces études se sont multipliées chez l’Homme, permettant d’étendre les connaissances et les applications sur les maladies humaines liées à l’âge, dont les maladies cardiovasculaires [11], les cancers [12] et les maladies neurodégénératives [13,14].

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Les microARN comme biomarqueurs de maladies liées à l’âge

Dans la maladie d’Alzheimer, l’étude de l’expression augmentée de certains miARN permet d’identifier la maladie avec justesse, sensibilité et spécificité [11]. Les microARN sont aussi observés dans la maladie de Parkinson, car ils permettent de différencier des sujets malades et non traités de sujets sains [12]. Pour d’autres pathologies humaines, des signatures d’expression de microARN, c’est-à-dire une combinaison de plusieurs miARN, sont encore à l’étude. Dans le diabète de type 2, certains miARN régulés à la baisse le sont déjà plusieurs années avant le début de la maladie et pourraient être utilisés comme potentiels biomarqueurs. Enfin, autre exemple de cas à l’étude, les personnes ayant fait un infarctus aigu du myocarde présentent une expression élevée du miR-208a qui peut rapidement être détecté dans le sang, et peut donc être utilisé comme un outil de diagnostic rapide [12].

MicroARN & vieillissement : Les ARN non-codants longs et le vieillissement

Avec l’âge, les ARN non-codants longs sont également sujets à des modifications d’expression. Ces changements sont corrélés avec des pathologies liées au vieillissement, ou au contraire, semblent améliorer la longévité. A titre d’exemple, Kcnq1ot1 est un lncARN qui modifie les histones et est associé au développement de maladies cardiovasculaires liées à l’âge [5]. Au contraire, le lncRNA TERRA va contribuer au maintien de la structure de l’hétérochromatine [5], nécessaire à l’équilibre cellulaire. On sait, de plus, que des aberrations d’expression de lncRNA sont retrouvées dans les cancers : certains sont très surexprimés dans les métastases de cancer du poumon, dans le cancer du sein ou dans le cancer de la prostate. Leur présence en grande quantité est corrélée avec un faible pronostic de survie, l’apparition de métastases, l’augmentation de la prolifération cellulaire et la formation de colonies. Ces ARN peuvent donc être utilisés comme des biomarqueurs, notamment pour le pronostic de survie [8].

En plus de leurs implications dans les processus épigénétiques, ces ARN affectent d’autres causes du vieillissement. Les ARN TERC et TERRA sont respectivement impliqués dans le maintien de la longueur des télomères et la répression de l’élongation télomérique. D’autres lncRNA sont impliqués dans la protéostasie car ils modulent l’autophagie, la synthèse ou la dégradation des protéines, entre autres. Enfin, l’action des lncRNA sur les cyclines, les protéines régulatrices du cycle cellulaire, influencent la croissance, la différenciation ou encore la sénescence [5].

MicroARN et vieillissement : Les ARN non-codants, des cibles thérapeutiques contre les pathologies liées à l’âge

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Depuis que les connaissances sur les ARN non-codants ont évolué et que leurs rôles dans les processus de vieillissement ou la longévité sont connus, des méthodes pour les cibler et contrôler leurs fonctions ont été mises au point. Les microARN peuvent être ciblés par des petits ARN interférents (small interfering RNA) ou par des “éponges” à microARN qui les séquestrent et les empêchent de se lier à leurs ARNm cibles. Plus récemment, des antagomiRs (ou anti-miRs), ont aussi été développées pour se lier aux microARN [12]. De telles techniques sont surtout développées pour les cancers : inhiber des microARN qui sont oncogéniques permettrait d’éteindre certains signaux pro-cancer. De telles thérapies anti-cancers pourraient être couplées avec des thérapies classiques pour améliorer l’efficacité du traitement et les taux de guérison du cancer.

Les ARN non-codants, en particulier les microARN et les ARN non-codants longs tiennent un rôle majeur dans les altérations épigénétiques en lien avec le vieillissement. En associant leur profil d’expression avec différentes pathologies liées à l’âge, les ARN non-codants pourraient devenir des outils de diagnostic et de pronostic très largement utilisés à l’avenir. Ils pourraient aussi devenir des cibles thérapeutiques contre ces pathologies, puisqu’ils permettraient d’éteindre l’expression de gènes impliqués dans le vieillissement ou de stimuler des gènes pro-longévité.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 2

Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références

[1] Veena S. Patil, Rui Zhou, and Tariq M. Rana. Gene regulation by noncoding RNAs. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2014 ; 49(1): 16–32. doi:10.3109/10409238.2013.844092.

[2] C. Bret & J.F. Schved, Le contrôle de l’expression des gènes par les microARN, Implications au cours de l’hématopoïèse et des hémopathies malignes, Correspondances en Onco-hématologie – Vol. IV – n° 1 – janvier-février-mars 2009.

[3] Bertone P et al., Global identification of human transcribed sequences with genome tiling arrays. Science. 2004; 306(5705):2242-6.

[4] http://www.mirbase.org/cgi-bin/query.pl?terms=homo+sapiens&submit=Search

[5] Ioannis Grammatikakis, Amaresh C. Panda, Kotb Abdelmohsen and Myriam Gorospe. Long noncoding RNAs (lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging,  AGING, December 2014, Vol. 6 No.12, 992-1009.

[6] Devika Garg, Stephen M. Cohen. miRNAs and aging: A genetic perspective, Ageing Research Reviews 17 (2014) 3-8.

[7] https://lncipedia.org/

[8] B. Victoria et al. MicroRNAs and the metabolic hallmarks of aging. Molecular and Cellular Endocrinology 455 (2017) 131-147.

[9] Yuqing He, Yuanlin Ding, Biyu Liang, Juanjuan Lin, Taek-Kyun Kim, Haibing Yu, Hanwei Hang and Kai Wang, A Systematic Study of Dysregulated MicroRNA in Type 2 Diabetes Mellitus, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 456; doi:10.3390/ijms18030456.

[10] Hanuma Kumar Karnati, Manas Kumar Panigrahi, Ravi Kumar Gutti, Nigel H. Greig and Ian A. Tamargo, miRNAs: Key Players in Neurodegenerative Disorders and Epilepsy, J Alzheimers Dis. 2015 ; 48(3): 563–580. doi:10.3233/JAD-150395.

[11] Elsa Bronze-da-Rocha, MicroRNAs Expression Profiles in Cardiovascular Diseases, BioMed Research International Volume 2014, Article ID 985408, 23 pages.

[12] Justin Williams, Flint Smith, Subodh Kumar, Murali Vijayan, P. Hemachandra Reddy. Are microRNAs true sensors of ageing and cellular senescence? Ageing Research Reviews 35 (2017) 350-363.

[13] Theresa A. Lusardi, Jay I. Phillips, Jack T. Wiedrick, Christina A. Harrington, Babett Lind, Jodi A. Lapidus, Joseph F. Quinn and Julie A. Saugstad, MicroRNAs in Human Cerebrospinal Fluid as Biomarkers for Alzheimer’s Disease, J Alzheimers Dis . 2017 ; 55(3): 1223–1233. doi:10.3233/JAD-160835.

[14] Margherita Grasso, Paola Piscopo, Annamaria Confaloni and Michela A. Denti, Circulating miRNAs as Biomarkers for  Neurodegenerative Disorders, Molecules 2014, 19, 6891-6910; doi:10.3390/molecules19056891.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Physics PhD, CEO NBIC Valley, CEO Long Long Life, CEO Elvesys Microfluidic Innovation Center

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Partie 1 : Les mécanismes moléculaires de l’altération épigénétique dans le vieillissement

Long Long Life mécanismes moléculaires altération épigénétique

Vieillissement : Les mécanismes moléculaires de l’altération épigénétique 

L’épigénétique, c’est l’étude des mécanismes qui agissent sur le génome pour contrôler l’expression des gènes. Moduler l’expression des gènes est important pour le maintien de l’équilibre cellulaire. Des altérations épigénétiques entraînent des changements dans l’expression des gènes, ce qui peut, à terme, dérégler les fonctions cellulaires. Ces modifications sont reconnues comme étant une des causes du vieillissement et sont retrouvées dans beaucoup de pathologies humaines.

Maîtriser l’expression des gènes se fait, en grande partie, en contrôlant l’état de condensation de la chromatine. Très condensée (hétérochromatine), elle ne permettra pas l’expression de gènes alors qu’une chromatine peu condensée (euchromatine) le permettra. Ces changements d’état se font par trois mécanismes : la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. Avec l’âge, ces mécanismes sont bouleversés, influençant la longévité et le développement de maladies liées à l’âge.

Épigénétique : La méthylation de l’ADN

Les aberrations de méthylation de l’ADN sont les altérations épigénétiques les plus courantes et les plus étudiées. Avec le temps, des anomalies de méthylation s’accumulent et contribuent à la dérive épigénétique pendant le vieillissement. La méthylation de l’ADN, c’est l’ajout d’un groupement chimique méthyle (-CH3) sur une base cytosine (C) d’un dinucléotide CpG (une base cytosine suivit d’une base guanine et liées entre-elles par une liaison phosphate). Un grand nombre de ces dinucléotides CpG sont regroupés au niveau de régions génomiques appelées îlots CpG (séquences nucléotidiques avec une grande concentration de dinucléotides CpG) et environ la moitié de ces îlots CpG se trouve au niveau de régions régulatrices de gènes [1]. On comprend ainsi facilement que la méthylation joue un rôle important dans le contrôle de l’expression génique.

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Des études approfondies des niveaux de méthylation des îlots CpG ont permis de mettre en évidence qu’il existe des régions différemment méthylées avec l’âge [1]. Certains de ces sites spécifiques sont associés au vieillissement et l’étude de leurs niveaux de méthylation permet de définir l’âge biologique de nos cellules : c’est l’horloge épigénétique. La méthylation de l’ADN a ainsi été développée comme biomarqueur performant et juste de prédiction de l’âge biologique [2].

Lors du vieillissement, on observe une perte globale du niveau de méthylation de l’ADN sur tout le génome (hypométhylation), mais certaines régions sont plus enclines à l’augmentation du niveau de méthylation (hyperméthylation). La méthylation de l’ADN est liée à la répression génique puisqu’elle induit la condensation de la chromatine, bloquant l’accès de la machinerie transcriptionnelle à l’ADN. Cette répression permet d’empêcher l’expression d’oncogènes (gènes qui favorisent le développement de cancers). Mais avec l’hypométhylation liée à l’âge, ces oncogènes peuvent être exprimés plus abondamment et participer au développement de cancers. Inversement, l’hyperméthylation touche certaines régions régulatrices de gènes en temps normal peu méthylées [3,4], c’est notamment le cas pour les gènes suppresseurs de tumeur. Une hyperméthylation sur ces gènes accentue aussi le risque de développer des cancers. Les changements de méthylation sont donc volontiers associés au développement de maladies, en particulier des cancers.

Épigénétique : Les modifications d’histones

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Les histones sont les protéines constitutives des nucléosomes, des complexes autour desquels l’ADN s’enroule pour former la chromatine. Elles subissent des modifications qui vont changer l’état de compaction de la chromatine, contrôlant ainsi l’expression des gènes. Ces modifications post-traductionnelles sont additionnées ou soustraites par des enzymes. Pendant le vieillissement, l’abondance et l’activité de ces enzymes régressent, entraînant des altérations de l’épigénome. A terme, cela provoque la perte de l’équilibre génique et favorise le développement de maladies liées à l’âge [3].

Les modifications les plus courantes qui touchent les histones sont les acétylations et les méthylations sur des résidus lysines. Des aberrations de ces modifications ont été observées chez les organismes modèles âgés et chez les personnes atteintes de progéria, une maladie rare engendrant un phénotype de vieillissement accéléré [5].

Il a été montré qu’une baisse de l’acétylation globale des histones joue un rôle important dans le vieillissement du cerveau de la souris et entraînerait une perte de la mémoire [6]. Dans le même sens, un niveau élevé de cette acétylation est associé à la longévité. De plus, des changements de méthylation sur les histones H3 sont associés à la perte de la structure de l’hétérochromatine, reconnue comme étant une marque du vieillissement. Les modifications de méthylation des histones sont associées au développement de cancers [4]. En plus de l’impact direct des aberrations de méthylation et d’acétylation d’histones sur le vieillissement, la méthylation des histones impacte aussi des voies impliquées dans le vieillissement, comme l’autophagie, la réponse aux stress environnementaux et la sénescence cellulaire.

Avec le temps, les histones subissent d’autres phénomènes. On observe une perte globale de leur nombre dans le génome avec l’âge. Il existe également des variants d’histones, cruciaux pour la régulation de la dynamique chromatinienne et retrouvés dans certaines conditions cellulaires. Le variant H3.3 de l’histone H3 est la forme qu’on retrouve majoritairement dans la chromatine des cellules sénescentes, et un excès de ce variant dans une cellule entraîne la sénescence cellulaire. Un autre variant lié à l’âge et également associé à la sénescence est le variant macroH2A de l’histone H2A, dont le niveau augmente avec l’âge. [6,7]

Épigénétique : Le remodelage chromatinien

En plus de la méthylation d’ADN et des modifications d’histones, d’autres mécanismes moléculaires influencent la structure de la chromatine par le biais de protéines spécifiques. C’est le cas des protéines HP1 (Heterochromatin protein 1) qui contribuent à former l’hétérochromatine. Lors du vieillissement, la quantité de protéines HP1 diminue, ce qui à terme entraîne la diminution des niveaux d’hétérochromatine, reconnus comme étant une marque de vieillissement. La perte d’hétérochromatine qui accompagne le vieillissement entraîne des changements de l’architecture globale du noyau et de l’expression des gènes, causant directement ou indirectement le vieillissement et la sénescence [6].

Les protéines HP1 permettent notamment de maintenir le lien entre l’hétérochromatine périphérique et la membrane nucléaire interne. La perte de ce lien suite à la baisse du niveau des protéines HP1 entraîne une perturbation chromatinienne et une régulation épigénétique défectueuse. Ce phénotype est retrouvé chez les patients atteints du syndrome de Huntchinson-Gilford (progéria) [8].

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Par ailleurs, le complexe protéique NuRD (Nucleosome Remodelling Deacetylase) régule l’expression de gènes au moyen de deux activités enzymatiques : le remodelage des nucléosomes grâce à l’ATP (l’ATP est l’énergie de la cellule) et une activité déacétylase (le groupement acétyl est retiré) sur les histones. En raison des nombreuses sous-unités qui composent l’ensemble protéique et de leur hétérogénéité (multiples isoformes), les effets de NuRD sont complexes et parfois antagonistes. C’est le cas dans les cancers, où en fonction du tissu et du type de sous-unité, NuRD aura des incidences différentes sur la maladie [9]. Les études actuellement menées à son propos permettront de mieux comprendre son rôle dans les autres maladies liées au vieillissement.

Le vieillissement cellulaire peut de même s’accompagner de dysfonctionnement des protéines du groupe Polycomb. C’est un groupe de répresseurs transcriptionnels qui ciblent, entre autres, des gènes codant pour des facteurs de transcription, des protéines de signalisation et des régulateurs de toutes les voies majeures du développement. Une activité inappropriée de ces protéines joue un rôle dans la carcinogenèse, le développement et la progression de cancer [10,11].

Vers l’épigénétique du vieillissement

Les altérations épigénétiques sont largement étudiées depuis que ces mécanismes ont clairement été définis comme une des causes du vieillissement. A l’heure actuelle, des génomes entiers ont été étudiés pour connaître l’épigénome, c’est-à-dire l’ensemble des modifications épigénétiques de la cellule. L’épigénomique permet de comprendre l’impact de l’épigénétique sur le vieillissement et ouvre des possibilités de recherche et de traitement pour appréhender le processus de vieillissement.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

mesure-du-vieillissement-methylation-ADN-150x150

La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références :

[1] Yuanyuan Li and Trygve O Tollefsbol. Age-related epigenetic drift and phenotypic plasticity loss: implications in prevention of age-related human diseases. Epigenomics (2016) 8(12), 1637–1651.

[2] Steve Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology, 14:R115.

[3] Andrey Tvardovskiy, Veit Schwammle, Stefan J. Kempf, Adelina Rogowska-Wrzesinska and Ole N. Jensen. Accumulation of histone variant H3.3 with age is associated with profound changes in the histone methylation landscape. Nucleic Acids Research, 2017, Vol. 45, No. 16, 9272–9289.

[4] Eric L. Greer and Yang Shi. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance, Nature Reviews, Genetics, Vol. 13 (May 2012), 343-357.

[5] Brenna S. McCauley and Weiwei Dang, Histone methylation and aging: Lessons learned from model systems, Biochim Biophys Acta. 2014 December ; 1839(12): 1454–1462. doi:10.1016/j.bbagrm.2014.05.008.

[6] Pal and Tyler Sci. Adv. 2016; 2 : e1600584

[7] Oriana Lo Re and Manlio Vinciguerra, Histone MacroH2A1: A Chromatin Point of Intersection between Fasting, Senescence and Cellular Regeneration, Genes 2017, 8, 367; doi:10.3390/genes8120367.

[8] Jia Liu, Xianhui Yin, Baohua Liu, Huiling Zheng, Guangqian Zhou, Liyun Gong, Meng Li, Xueqin Li, Youya Wang, Jingyi Hu, Vaidehi Krishnan, Zhongjun Zhou & Zimei Wang (2014) HP1α mediates defective heterochromatin repair and accelerates senescence in Zmpste24-deficient cells, Cell Cycle, 13:8, 1237-1247, DOI: 10.4161/cc.28105

[9] Jeannine Basta and Michael Rauchman. The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease, Transl Res. 2015 January ; 165(1): 36–47. doi:10.1016/j.trsl.2014.05.003.

[10] Wei Wang, Jiang-Jiang Qin, Sukesh Voruganti, Subhasree Nag, Jianwei Zhou and Ruiwen Zhang. Polycomb Group (PcG) Proteins and Human Cancers: Multifaceted Functions and Therapeutic Implications, Med Res Rev. 2015 November ; 35(6): 1220–1267. doi:10.1002/med.21358.

[11] Neil P. Blackledge, Nathan R. Rose, and Robert J. Klose. Targeting polycomb systems to regulate gene expression: modifications to a complex story, Nat Rev Mol Cell Biol . 2015 November ; 16(11): 643–649. doi:10.1038/nrm4067.

Anne Fischer

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Thérapie génique et vieillissement de la peau : la fin des problèmes de cicatrisation?

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Reprogrammer ses cellules de peau par thérapie génique pour mieux cicatriser

Lorsque nous vieillissons, nous cicatrisons moins bien. Peut être vous souvenez vous de plaies superficielles que vous vous êtes faites étant enfant. La guérison fut probablement plus rapides que celle de plaies plus récentes. Et le phénomène s’accentue de plus en plus avec l’âge! Il arrive que chez les personnes âgées, si la plaie est trop grande, elle ne puisse même pas se refermer. La raison? Les kératinocytes, les cellules responsables de la formation de la couche extérieure de la peau ne migrent plus à l’intérieur de la plaie pour la réparer [1]. Cependant, une étude publiée dans Nature pourrait bien apporter une solution à ce problème plus qu’handicapant. Menée au Salk Institute for Biological Studies à La Jolla en Californie, cette étude montre que l’on peut utiliser la thérapie génique pour transformer les cellules de la plaie en kératinocytes, et donc réparer la plaie de l’intérieur.

Première étape: identifier les gènes cibles pour la thérapie génique

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Le principe de la thérapie génique est d’utiliser des virus pour modifier ou exprimer de nouveaux gènes à l’intérieur de cellules dans un être vivant. Mais encore faut-il savoir quels gènes utiliser! Le but des chercheurs est de trouver les gènes permettant de transformer des cellules de la plaie en kératinocytes. Pour les trouver, ils commencent par comparer les profils d’expression des gènes de ces deux types de cellules. Ils identifient alors 55 gènes comme cibles potentielles.

En poursuivant leurs analyses, ils arrivent à descendre ce nombre à 28, qu’ils décident alors de tester in-vitro. Ils font exprimer ce cocktail de gènes à des cellules analogues à celles d’une plaie ouverte, et les résultats sont au rendez-vous. Si ces cellules sont cultivées dans des conditions proches de celles de l’organisme, elles forment une structure proche de celle d’une peau normale. Mais 28 gènes c’est encore bien trop pour pouvoir envisager de réaliser une thérapie génique. Commence alors un travail laborieux ou l’expérience doit être réalisée encore et encore, en retirant chaque gène un par un pour vérifier s’il est réellement indispensable. Finalement, ce ne sont plus que 2 gènes qui sont indispensables, DNP63A et GRHL2, et deux autres qui améliorent grandement l’efficacité de la transformation, MYC et TFAP2A.

Deuxième étape: vérifier l’efficacité de la thérapie génique in-vivo

Maintenant que les chercheurs connaissent les 4 gènes qu’ils veulent faire exprimer aux cellules de la plaie, il faut encore trouver un moyen de le faire. Comme il est inconcevable de réaliser ces tests sur des humains directement, ce sont des souris qui sont choisies comme cobayes. Pour réaliser la thérapie génique par ailleurs, ce sont des adénovirus qui sont choisis comme transporteurs pour les gènes. Ceci sont considérés comme moins dangereux car leur génome ne s’incorpore pas dans celui de la cellule qu’ils infectent et ne risque donc pas de provoquer de cancer.

Les chercheurs injectent différentes doses de virus comprenant les 4 gènes d’intérêt dans une plaie cutanée chez les souris. Ils remarquent alors que pour une dose suffisante de virus injectés, une nouvelle peau se reformait à la place de la plaie après 28 jours. En l’analysant, ils découvrent que celle-ci provient bien de cellules de la plaie transformées en kératinocytes par les virus. De plus, cette nouvelle peau partage les même propriétés qu’une peau normale. L’expérience est un succès.

Dernière étape: vérifier que cette thérapie génique n’est pas dangereuse

La thérapie génique fonctionne donc pour permettre la guérison des plaies, mais est elle pourrait comporter des risques pour plusieurs raisons. La première est que les virus peuvent infecter et transformer d’autres cellules de l’organisme, ce qui pourrait s’avérer dangereux. En observant les souris traitées par thérapie génique, ils observent que les virus ont à la fois touché le site d’injection comme voulu, mais aussi leur foie. Bien qu’après dissection ils n’observent aucun effet délétère sur ceux-ci, ils décident tout de même d’être plus prudents. Ils choisissent alors de remplacer l’injection des virus par une administration par hydrogel sur le site de la plaie. Ceci leur permet également d’y incorporer des facteurs de croissance sensé booster la guérison. Une fois de plus, l’expérience est un succès. Le foie des souris est moins touché et la cicatrisation est encore plus rapide.

La deuxième source de danger vient de la reprogrammation des cellules de la plaie. Elle peut en effet dans certains cas causer la formation de cellules capable de former des tumeurs. Pour vérifier que ce n’est pas le cas de leurs cellules reprogrammées, les chercheurs procèdent à l’expérience suivante. Ils injectent dans des souris dépourvues de système immunitaire soit leurs cellules reprogrammées, soit des kératinocytes normaux, soit des cellules souches embryonnaires connues pour former des cancers dans ces conditions, soit des cellules cancéreuses humaines. Ils observent alors que comme prévu, les cellules souches embryonnaires et les cellules cancéreuses forment des tumeurs. Par contre, leur cellules reprogrammées, tout comme les kératinocytes normaux, n’en forment pas. Ils peuvent donc en conclure que leur thérapie génique ne représente apparemment pas de danger.

Ainsi, la thérapie génique pourrait être la solution aux problèmes de cicatrisation dus à l’âge. Comme nous venons de le voir, elle serait même à la fois très efficace et sans danger. De quoi espérer que la recherche nous ait une fois de plus permis d’éradiquer une des conséquences du vieillissement dans un futur proche!

Références:

[1] Gurtner, G. C., Werner, S., Barrandon, Y. & Longaker, M. T. Wound repair and regeneration. Nature 453, 314–321 (2008).

[2] Kurita, M., Araoka, T., Hishida, T., O’Keefe, D. D., Takahashi, Y., Sakamoto, A., … & Hernandez-Benitez, R. (2018). In vivo reprogramming of wound-resident cells generates skin epithelial tissue. Nature, 1.

Rides, stress & vieillissement cutané : sauvez votre peau !

Cet article est une aimable contribution de Zoe Dobson du site web de Zwivel, santé et bien-être.

Les effets du stress sur les rides

Il y a deux questions que vous avez probablement entendues assez souvent : dans quelle mesure le stress affecte-t-il le vieillissement naturel de la peau et nous donne-t-il des rides ? Et y a-t-il des preuves biologiques qui permettent de relier les deux ?

Les études menées au fil des années établissent un lien clair entre les deux. Malheureusement, il s’agit là d’un cercle vicieux. Si vous êtes stressé, votre peau peut souffrir et des rides apparaissent, ce qui ne fait que vous stresser davantage. L’ajout du vieillissement au mélange peut ajouter aux effets sur la peau lorsque les rides, l’affaissement de la peau et les taches brunes et les cernes commencent à se manifester d’eux-mêmes.

Bien que cela ressemble peut-être à une pente glissante, le côté positif indique que les signes du stress et leur traitement peuvent améliorer l’apparence de votre peau.

Des études génétiques ont établi un lien entre le stress et les lésions cellulaires par le biais du stress oxydatif et du raccourcissement des télomères.

  • Longueur des télomères : Le télomère est le chapeau à l’extrémité d’un chromosome, et sa longueur indique le vieillissement cellulaire. Plus les cellules ont vieilli, plus ils sont courts. Une étude du PNAS établit un lien entre un stress psychologique accru et une longueur de télomère plus courte. L’étude établit un lien clair : le stress psychologique raccourcit la longueur de nos télomères et, par conséquent, fait vieillir notre peau.
  • Stress oxydatif : L’oxydation se produit lorsque votre corps traite l’oxygène que vous respirez. Ce processus produit des radicaux libres. Bien que les radicaux libres stimulent la réparation des cellules, ils endommagent également les molécules des cellules environnantes. Lorsque les dommages submergent le processus de réparation, nous passons par ce qu’on appelle le « stress oxydatif ». Le stress oxydatif est souvent induit par le stress et, selon une étude réalisée en 2015, provoque un vieillissement prématuré.
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Rides et vieillissement de la peau : signes courants d’une peau stressée

En plus du vieillissement de la peau, le stress affecte directement certaines caractéristiques. Voici les signes les plus courants d’une peau stressée :

  • Des yeux cernés : Lorsque votre corps est soumis à un stress, les capillaires sous vos yeux peuvent se rompre, ce qui vous donne des cernes. Une fois que le stress s’est dissipé, votre corps peut guérir. Mais le stress, à long terme, peut causer des cernes permanents.
  • Une peau gonflée sous les yeux : L’un des pires effets secondaires du stress est l’insomnie. Lorsque vous perdez le sommeil, des fluides s’accumulent sous vos yeux, et vous donnent un regard gonflé et fatigué. Cela peut être corrigé si vous dormez. Cependant, le stress continu rend cette caractéristique inesthétique permanente.
  • Des rides : Quand l’inquiétude et le stress vous obsèdent, votre front est constamment sillonné ou votre bouche reste serrée et pincée. Si vous froncez constamment les sourcils ou si votre bouche est souvent serrée, ces rides de stress peuvent devenir permanentes.
  • Acné : Le stress ne cause pas l’acné, mais il peut aggraver l’état de votre peau déjà sensible. Dans une étude de Stanford, les étudiants ont eu plus de poussées d’acné pendant les tests que pendant la période précédant les tests. Comment cela se produit-il ? Il semble que le stress fait que la peau produit plus de sébum à cause des hormones du stress, et ce sébum peut obstruer les follicules pileux, ce qui entraîne la formation de petits boutons.

Rides et vieillissement de la peau : les signes avant-coureurs du stress

Il y a de nombreux signes avant-coureurs de stress qui sont souvent ignorés parce que nous sommes trop pris dans nos emplois du temps trop chargés. Si vous trouvez que votre peau est plus terne que d’habitude et que vous souffrez des symptômes ci-dessous, il est peut-être temps de prendre du recul et de réévaluer votre routine, votre emploi du temps et votre santé générale. 

  • Manque de sommeil : Si vous passez la plus grande partie de la nuit à vous inquiéter, vous en ressentirez probablement les effets le lendemain. La fatigue constante causée par de mauvaises nuits est un signal d’alarme clair indiquant que votre esprit est incapable de se reposer à cause du stress.
  • Des cheveux gris : Les cheveux gris peuvent être un signe de vieillissement naturel, mais ils peuvent aussi être un signe de stress accru. Si vous n’avez jamais eu de cheveux gris et que vous avez moins de 30 ans, c’est peut-être un signe à considérer.
  • Éruptions cutanées : Les éruptions cutanées comme l’eczéma et l’urticaire sont de très bons indicateurs que votre système immunitaire s’affaiblit en raison du stress ou de l’anxiété. Si vous n’êtes pas sujet aux éruptions cutanées, l’apparition d’une éruption cutanée est probablement un indicateur de stress et d’irritation. Il existe des crèmes et des médicaments topiques en vente libre qui peuvent soulager les démangeaisons. Cependant, afin de prévenir une récidive, il est important d’évaluer votre niveau de stress.
  • Douleurs corporelles : Les signes avant-coureurs courants du stress sont diverses douleurs corporelles. Si vous avez l’impression d’avoir couru un marathon ou d’avoir passé des heures au gymnase, mais qu’en réalité vous essayez juste de sortir du lit le matin, c’est probablement dû au stress. Les maux de cou et de dos ainsi que les maux de tête et les muscles tendus sont autant de réactions à un état d’esprit surmené et tendu.
  • Rythme cardiaque rapide ou douleurs dans le thorax : Les douleurs thoraciques ou des battements cardiaques rapides sont l’un des signes avant-coureurs les plus effrayants du stress, car ils peuvent tous deux indiquer une crise cardiaque. Si vous éprouvez ces douleurs, il est important de consulter un professionnel de santé. Même si vous n’avez pas de crise cardiaque, vous êtes très certainement stressé.

Les moments de stress et d’anxiété sont normaux dans la vie, mais un stress prolongé peut causer des dommages importants au corps, à l’esprit et à la peau. Trouver un moyen de le gérer par la méditation, l’exercice et une alimentation saine contribuera grandement à ralentir le processus de vieillissement et à rétablir une qualité de vie saine. 

Zoe Dobson

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Zoe Dobson is a staff writer for Zwivel, dedicated to writing fun and informative health and wellness articles.

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Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

Le vieillissement peut se définir comme étant l’ensemble des phénomènes qui marquent l’évolution d’un organisme vivant vers la mort [1]. Ceux-ci entraînent la perte progressive de l’intégrité physiologique, ce qui, à terme, finit par altérer les fonctions biologiques [2]. Au cours du temps, le vieillissement s’exprime par l’apparition de maladies caractéristiques telles que le cancer, le diabète de type 2, les troubles cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives. Aujourd’hui, il est admis que les phénomènes biologiques responsables du vieillissement regroupent au moins neuf processus moléculaires et cellulaires (voir l’article : comprendre les causes biologiques du vieillissement et de la longévité). Ces causes du vieillissement font l’objet de nombreuses publications scientifiques dont l’excellent article “The Hallmarks of Aging” [2], et le nombre de projets de recherche sur ces mécanismes ne cesse d’augmenter.

Tous ces phénomènes biologiques méritent qu’on s’y intéresse plus profondément pour comprendre leur complexité. Comme nous l’avons fait précédemment en consacrant un dossier au raccourcissement des télomères, cet article va porter spécifiquement sur les altérations épigénétiques en tant que causes du vieillissement. Il s’agit d’un processus complexe, car il regroupe de nombreux mécanismes biologiques qui, en chœur, vont affecter le modèle normal des processus épigénétiques.

Comprendre la génomique pour comprendre les altérations épigénétiques dues au vieillissement

Pour comprendre le concept d’épigénétique, il faut tout d’abord comprendre sur quoi cela agit : le génome. Notre information génétique est portée par l’ADN. C’est un code à quatre lettres, A, T, G et C, aussi appelé les nucléotides, ou bases, et dont l’enchaînement forme une séquence (un gène est une partie de séquence). L’ADN interagit avec une multitude d’éléments biologiques, entre autres pour le transcrire. Lors de la transcription, la séquence d’ADN est copiée pour former de l’ARN. Ensuite, l’ARN est lu et “traduit” en protéines, c’est l’étape de traduction. Ainsi, quand un gène est transcrit, puis traduit, on dit qu’il est exprimé.

Le génome humain comporte plus de 3 milliards de paires de bases. Une telle quantité de nucléotides mis bout-à-bout entraîne une longueur de séquence bien trop grande pour entrer dans le noyau cellulaire. Pour contrer ce problème, l’ADN est associé à des protéines, notamment les histones autour desquelles l’ADN s’enroule pour former ce qu’on appelle un nucléosome. Ainsi, l’ADN est compacté sous forme de chromatine et peut être contenu dans le noyau cellulaire. Il existe deux formes de chromatine : une forme très condensée qu’on appelle l’hétérochromatine et une forme peu condensée appelée l’euchromatine. Cette dernière est accessible à toute la machinerie transcriptionnelle, c’est donc sous cette forme que l’expression des gènes pourra se faire.

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Et l’épigénétique dans tout ça ?

L’épigénétique, c’est l’étude des mécanismes qui vont modifier l’état de la chromatine, permettant ainsi de moduler l’expression des gènes sans changer la séquence. Ces mécanismes regroupent la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones, le remodelage de la chromatine et les altérations transcriptionnelles de certains ARN spécifiques.

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La méthylation de l’ADN et les altérations épigénétiques dues au vieillissement

Les niveaux de méthylation varient tout au long de la vie, mais avec l’âge, il ont une tendance globale à diminuer. La méthylation est un phénomène lors duquel un groupement chimique méthyle (-CH3) est ajouté à une base cytosine (C) de l’ADN. Elle entraîne la condensation de l’ADN, forme sous laquelle les gènes ne sont pas transcrits.

La modulation génique est un processus essentiel pour le maintien de l’équilibre cellulaire. En effet, toutes les cellules du corps portent le même génome, mais elles n’ont pas toutes la même finalité. De ce fait, une cellule du foie ne synthétise pas les mêmes protéines qu’une cellule de la peau. L’expression de certains gènes doit donc être activée ou réprimée, en fonction du destin de la cellule. Les modifications de méthylation liées à l’âge se font soit aléatoirement sur certaines cytosines (“Epigenetic drift”), soit sur des régions spécifiques de l’ADN où les changements de méthylation sont associés à l’âge. Ces derniers permettent de mesurer le vieillissement.

La méthylation de l’ADN à la base du principe d’horloge épigénétique

La méthylation de l’ADN est utilisée depuis quelques années comme un outil fiable de mesure pour estimer l’âge biologique. Ce phénomène, appelé l’horloge épigénétique, se base sur des sites CpG (portion d’ADN de deux bases dont la première est une cytosine et la deuxième une guanine et reliées entre elles par une liaison phosphate) associés à l’âge et dont le profil de méthylation peut être utilisé comme un indicateur précis de l’âge biologique [6].

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La différence entre l’âge prédit par l’horloge épigénétique (notre âge biologique) et l’âge chronologique s’appelle l’accélération du vieillissement et peut être associée à un risque augmenté de maladies ou de mortalité. En d’autres termes, si l’âge biologique est supérieur à l’âge chronologique, le risque de développer des maladies liées à  l’âge sera plus élevé. Il a été montré que l’accélération du vieillissement est associée à un risque élevé de cancer et à la baisse du taux de survie pendant et après la chimiothérapie [7], ainsi qu’à l’augmentation du risque de mortalité lié aux maladies cardiovasculaires [8].

Altérations épigénétiques par modification des histones

Au cours du vieillissement, les histones subissent, tout comme l’ADN, des changements épigénétiques. Les histones constituent les nucléosomes, des complexes protéiques autour desquels l’ADN s’enroule, permettant de condenser ou décondenser la chromatine. Les modifications qui les affectent sont principalement des méthylations et des acétylations (ajout d’un groupement chimique acétyle -COCH3). Des aberrations de méthylation entraîneraient une augmentation des récidives de cancer et un faible taux de survie. Avec l’âge, les changements de méthylation sont accompagnés par une perte globale du niveau d’acétylation de certaines histones (processus appelé hypoacétylation). Des études menées chez la souris ont montré qu’empêcher l’hypoacétylation liée à l’âge permettait de prévenir les troubles cognitifs et de réduire la sévérité de pathologies telles que la maladie de Parkinson, l’ostéoporose et les AVC [9,10].

Altérations épigénétiques par remodelage chromatinien

Pour maintenir l’architecture chromatinienne, des protéines chromosomales comme HP1α et des facteurs de remodelage chromatinien tels que les protéines Polycomb et le complexe NuRD sont indispensables. Avec l’âge, le niveau de ces protéines baisse et induit une perte globale d’hétérochromatine, établie comme étant une marque de vieillissement [2]. Un tel phénomène se retrouve chez les personnes atteintes des syndromes de vieillissement prématuré, comme la maladie de Werner et la maladie de Huntchinson-Gilford [11].

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Altérations épigénétiques par modification transcriptionnelle

On entend par altérations transcriptionnelles toutes les modifications concernant les niveaux d’ARN non-codants. Ce sont des outils prometteurs pour le développement de nouveaux biomarqueurs de diagnostic ou de pronostic, mais aussi pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques. Comme leur nom l’indique, ce sont des ARN qui ne sont pas traduits en protéines, mais ils sont d’importants régulateurs de la transcription et de l’architecture chromatinienne. Parmi ces ARN, on retrouve des ARN non-codant courts et des ARN non-codant longs (lncRNA). Ces ARN sont transcrits de façon aberrante dans les cancers et les maladies cardiovasculaires, entre autres.

Réversibilité des altérations épigénétiques dues au vieillissement

Contrairement aux mutations sur l’ADN, les altérations épigénétiques sont réversibles. En effet, les changements épigénétiques sont introduits par des enzymes et leurs actions sont modulables. De plus, les voies de signalisation régulant ces enzymes peuvent être ciblées par des médicaments. Enfin, des changements du comportement et du mode de vie peuvent aussi modifier les altérations épigénétiques.

L’ “epigenome editing”

Cette technique permet de modifier les états épigénétiques de la chromatine de la manière suivante : des facteurs se lient à des sites spécifiques de l’ADN pour induire ou supprimer des altérations épigénétiques. Récemment, la technologie d’ « epigenome editing » basée sur CRISPR-Cas9 a permis de cibler différents sites génomiques pour inverser les altérations épigénétiques [12]. La technologie d’ “epigenome editing” permet d’agrandir les possibilités de recherche et pourrait conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques et de traitements. Elle reste néanmoins incertaine sur certains points : les résultats obtenus peuvent être limités car d’autres causes entrent en jeu dans le développement de maladies.

Définitions :

Epigénétique : l’étude des mécanismes de modification de la chromatine permettant de moduler l’expression des gènes sans changer la séquence nucléotidique de l’ADN.

Histone : les protéines constitutives du nucléosome, complexe protéique autour duquel s’enroule la chromatine permettant de la condenser ou la décondenser.

Dinucléotide CpG : un site CpG est une portion d’ADN de deux bases dont la première est une cytosine et la deuxième une guanine et qui sont reliées entre elles par une liaison phosphate.

Homéostasie : c’est un état dans lequel les fonctions sont correctement assurées menant à la bonne organisation d’un système.

Âge chronologique : il s’agit de l’âge donné par la date de naissance, à ne pas confondre avec l’âge biologique qui est celui donné à vos cellules et basé sur le fonctionnement des différentes activités cellulaires.

Protéine chromosomale : protéine interagissant avec l’ADN et régulant la condensation de la chromatine. Leur action permet de condenser la chromatine et diffère de celle des histones qui est aussi mécanique.

Facteur de remodelage chromatinien : ce sont des complexes protéiques qui modifient la structure du nucléosome pour modifier l’état de condensation de la chromatine.

Biomarqueur : c’est une caractéristique mesurable qui permet de détecter un processus biologique normal ou pathologique.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références:

[1] http://www.larousse.fr/dictionnaires/francais/vieillissement/81927

[2] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 2013, 1194-1217.

[3] Neelam Goel, Priya Karir, Vivek Kumar Garg. Role of DNA methylation in human age prediction, Mechanisms of Ageing and Development 166 (2017) 33-41.

[4] Bérénice A. Benayoun, Elizabeth A. Pollina and Anne Brunet. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, volume 16 (October 2015), 593-610.

[5] Ciccarone, F., Mechanisms of Ageing and Development (2017), https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.12.002

[6] Declerck, K., Mechanisms of Ageing and Development (2018), https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

[7] Pierre-Antoine Dugué, Julie K. Bassett, JiHoon E. Joo, Chol-Hee Jung, Ee Ming Wong, Margarita Moreno-Betancur, Daniel Schmidt, Enes Makalic, Shuai Li, Gianluca Severi, Allison M. Hodge, Daniel D. Buchanan, Dallas R. English, John L. Hopper, Melissa C. Southey, Graham G. Giles and Roger L. Milne. DNA methylation-based biological aging and cancer risk and survival: Pooled analysis of seven prospective studies. Int. J. Cancer: 00, 00–00 (2017).

[8] Laura Perna, Yan Zhang, Ute Mons, Bernd Holleczek, Kai-Uwe Saum and Hermann Brenner. Epigenetic age acceleration predicts cancer, cardiovascular, and all-cause mortality in a German case cohort, Clinical Epigenetics (2016) 8:64.

[9] Nard Kubben and Tom Misteli. Shared molecular and cellular mechanisms of premature ageing and ageing-associated diseases, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, Volume 18 (October 2017), 595-609.

[10] Ibraheem Ali, Ryan J. Conrad, Eric Verdin and Melanie Ott. Lysine Acetylation Goes Global: From Epigenetics to Metabolism and Therapeutics, Chem. Rev. 2018, 118, 1216−1252.

[11] Lauren N. Booth and Anne Brunet. The Aging Epigenome, Mol Cell. 2016 June 2; 62(5): 728–744. doi:10.1016/j.molcel.2016.05.013.

[12] Cia-Hin Lau and Yousin Suh. Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease, Gerontology. 2017 ; 63(2): 103–117. doi:10.1159/000452972.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Transhumanisme & longévité : comment tuer la mort ? Les transhumanistes à la recherche du temps gagné – Didier Coeurnelle

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Transhumanisme : comment tuer la mort ? Les transhumanistes, à la recherche du temps gagné

Billet d’opinion de Didier Coeurnelle

Depuis des décennies, des chercheurs, des philosophes et des citoyens de tous horizons souhaitent des recherches médicales ayant pour but de mettre fin au vieillissement.

Les transhumanistes sont parmi les plus avancés dans cette réflexion. Presque tous les membres de ce courant en Europe, aux Etats-Unis, en Russie et ailleurs sont d’actifs partisans d’une action intensive dans ce domaine.

Les priorités des transhumanistes en matière de longévité ont été et sont encore aujourd’hui variées. Elles vont du plus classique, la recherche de médicaments nouveaux et de modes de vie sains pour prolonger la durée de vie, aux plus vertigineux, comme la cryonie et le « téléchargement » de la conscience.

Cet article s’intéressera uniquement à une perspective « classique » de la longévité: ce que, dès 1951 Edgar Morin avait appelé « l’amortalité », la possibilité pour les femmes et les hommes qui le souhaitent de ne plus mourir de maladies liées au vieillissement, c’est-à-dire les maladies qui, dans le monde, sont responsables d’environ 70 % des décès (90 % dans les pays « riches »).

Le mouvement transhumaniste évolue avec son temps, et même avec un peu d’avance sur son temps. Hier, en ce qui concerne l’utilisation de produits pour la longévité, la priorité de beaucoup de transhumanistes concernait les antioxydants et les hormones, aujourd’hui, beaucoup de transhumanistes expérimentent en prenant de la metformine et envisagent dès que cela sera possible l’utilisation de médicaments sénolytiques (produits qui détruisent les cellules sénescentes).

Mais, pour la majorité, il est clair que les thérapies dont nous disposons à ce jour, même à l’état expérimental, ne sont pas suffisantes. Il faudra des progrès de rupture, probablement à moyen terme des thérapies géniques, à plus long terme des nanotechnologies et peut-être aussi dans des avancées dans domaines qui sont aussi inenvisageables pour nous, que les antibiotiques auraient été inenvisageables avant la connaissance des bactéries.

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Didier Coeurnelle, juriste de profession, est un activiste social transhumaniste. Il est co-président de Heales (Healthy Life Extension Society), association qui milite pour une vie en bonne santé plus longue, et vice-président de l’AFT Technoprog (l’Association Française  Transhumaniste – Technoprog). Il est notamment l’auteur de l’ouvrage « Et si on arrêtait de vieillir ? » et rédige régulièrement sa newsletter « La mort de la mort ».

Beaucoup de transhumanistes sont également des spécialistes de l’intelligence artificielle. Les développements des capacités de logique informatique sont souvent absolument fascinants, voire même angoissants. L’utilisation prioritaire de l’intelligence artificielle pour la recherche scientifique médicale est doublement positive :

  • elle permet des avancées potentielles de santé pour tous
  • en recherchant prioritairement tout ce qui rend l’humain plus résistant, plus résilient, elle est un facteur de réduction d’autres risques.

Transhumanisme : un projet Apollo de la longévité ?

De temps à autre, un concept ou un projet devient un but (presque) commun pour l’humanité. La Déclaration Universelle des Droits de l’Homme, marcher sur la lune, les mesures efficaces pour éviter la destruction de la couche d’ozone sont trois exemples où l’impossible et l’inimaginable d’hier ont été accomplis à ce jour.

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Une prise de conscience globale de la communauté scientifique, des représentants politiques ou des médias pourrait être à l’origine d’un projet de recherche à l’échelon planétaire dont l’enjeu final serait l’avancée médicale susceptible de sauver le plus de vies dans l’histoire de l’humanité.

Aujourd’hui, aucune institution publique et peu d’organisations privées n’ont l’objectif explicite de diminuer l’impact du vieillissement ou de permettre de meilleurs mécanismes de réjuvénation.

Voici quelques éléments qui pourraient être déclencheurs d’une campagne médiatique :

  • La première souris (ou animal domestique) vivant bien plus longtemps que ses limites biologiques voire devenant « biologiquement immortelle« . Elle pourrait avoir un prénom, un site internet, des représentants dans la communauté des chercheurs…
  • Des personnalités de premier plan (artistiques, politiques, …) qui se mobiliseraient pour venir en aide à des personnes âgées en détresse, tout comme autrefois des artistes s’étaient mobilisé contre la faim dans le monde.
  • Une campagne de presse efficace à propos de la première cause de mortalité non accidentelle. Ce sont notamment des campagnes de presse parfois très interpellantes qui ont permis qu’en France et ailleurs, des mesures innombrables de sécurité routière soient prises depuis les années 70 (ceinture de sécurité, limitations de vitesse, interdiction de l’alcool au volant, aménagements de la route). Grâce à cela, la mortalité sur les routes a diminué de plus des deux tiers alors même que le nombre de kilomètres parcourus en voiture ne faisait qu’augmenter.

Chaque euro, chaque dollar, chaque yuan qui serait investi avec succès pour la longévité serait potentiellement utile à des centaines de millions d’européens, d’américains, de chinois. Un cadre juridique pourrait assurer que les avancées médicales soient considérées comme un « patrimoine immatériel commun de l’humanité ». Les chercheurs et les sociétés privées seraient bien sûr rémunérés et bénéficieraient de la reconnaissance collective, mais n’auraient pas d’intérêt direct à la vente des thérapies.

Une thérapie efficace découverte avec des moyens publics communs pourrait signifier notamment :

  • D’énormes économies de sécurité sociale car les coûts de soins de santé liés à l’âge seraient drastiquement diminués
  • Un prestige retrouvé pour les institutions publiques et les chercheurs concernés
  • Des découvertes scientifiques collatérales, principalement dans le domaine médical.

Transhumanisme : longévité et essais cliniques : des volontaires (très) âgés, sains, informés

« The proof is in the pudding » disent parfois les anglo-saxons. Nous ne pourrons savoir si une thérapie est efficace qu’en la testant sur des êtres humains, ce qui représente bien sûr certains risques.

Comme chaque jour environ 110.000 personnes dans le monde meurent de maladies liées au vieillissement, l’urgence de prendre certains risques devrait être d’autant plus évidente que ceux qui expérimenteraient seraient des volontaires.

Et pourtant, l’environnement juridique et médical actuel rend impossible l’expérimentation dans les pays les plus avancés médicalement. Alors que pour sauver des vies en cas d’épidémie, les autorités sanitaires peuvent imposer des mesures drastiques notamment d’interdiction de déplacement internationaux, pour sauver des vies du vieillissement, même des volontaires ne sont pas autorisés à risquer leur vie. Dans le domaine de l’expérimentation médicale, tout décès est perçu comme une catastrophe.

Pourtant, pour revenir aux grands projets passés, près d’un millier d’hommes et de femmes ont risqué leur vie (et certains sont décédés) lors de la conquête spatiale. Pourtant, chaque année, des dizaines de personnes meurent en prenant des risques – autorisés – dans la montagne suscitant parfois plus l’admiration que la réprobation.

L’expérimentation est encore plus compliquée avec des personnes âgées. Ceci s’explique parce que le risque de complication et de décès est plus élevé.

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Mais en fait le risque de décès est plus élevé pour les personnes âgées, même en l’absence d’expérimentation. Nous savons qu’avec les moyens d’aujourd’hui, quels que soient les thérapies mises en oeuvre, la grande majorité des femmes (et une majorité plus grande encore des hommes) décèdent avant 100 ans.

Pour essayer de franchir ce « plafond de verre », il serait envisageable d’expérimenter avec :

  • Des personnes âgées de 85 ans, voire 90 ou 95 ans
  • En bonne santé compte tenu de leur âge
  • Volontaires pour le gain de leur santé et de la collectivité
  • Bien informés des risques

L’expérimentation devrait être en double aveugle avec plusieurs groupes de personnes âgées. Chaque groupe bénéficierait (bien sûr) d’une surveillance médicale ainsi que de soins ordinaires. Selon les groupes, des thérapies supplémentaires seraient appliquées.

Plus l’âge des participants serait élevé :

– Plus des résultats pourraient être obtenus rapidement car les marqueurs biologiques du vieillissement évoluent de plus en plus rapidement avec l’avancée en âge

– Plus vite les avantages de l’expérimentation (années de vie gagnées) pourraient contrebalancer les risques (années de vie risquant d’être perdues)

 

Transhumanisme : un cadre légal et éthique international ou européen pour soutenir la quête de longévité

Même si le droit international n’est pas uniforme et est contesté par bien des autorités nationales, des instruments juridiques internationaux et des mécanismes de coopération ont permis et permettent de progresser avec un consensus croissant (cour internationale de justice, droits de l’homme, aides humanitaires, …).

Dans le domaine de la bioéthique, ce sont plutôt les principes de prudence vis-à-vis des progrès technologiques qui se sont imposés jusqu’ici, mais cela pourrait changer.

De plus, même en l’absence d’une évolution positive globale, l’Union européenne (où la France joue un rôle non négligeable) a les moyens d’imprimer sa marque. Elle l’a fait au niveau des dispositions relatives à la vie privée informatique imposant sa marque même aux plus puissantes sociétés du monde (par le fameux règlement général pour la protection des données). Elle pourrait le faire pour la protection générale de la santé de ses citoyens et de tous les citoyens du monde.

 

Didier Coeurnelle, 2018.

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Maladie de Parkinson: vers un traitement par immunothérapie?

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Immunothérapie: empêcher notre cerveau de propager la maladie de Parkinson

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En vieillissant, la probabilité de déclarer une maladie neurodégénérative augmente. La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune, juste après la maladie d’Alzheimer [1]. De nombreux traitements existent afin d’en atténuer les symptômes, mais jusqu’ici, aucun n’a pu réellement enrayer la progression de cette maladie. Néanmoins, la gravité de ses conséquences pousse le monde de la recherche à explorer toujours plus de pistes prometteuses pour enfin en venir à bout.

C’est ainsi qu’au début du mois d’août un rassemblement de chercheurs venant des États-Unis et de Corée du Sud publie dans Molecular Neurodegeneration un article pouvant changer la donne [2]. Leur méthode pour battre la maladie de Parkinson: empêcher les cellules du cerveau de la propager.

La maladie de Parkinson: comment se propage-t-elle?

Pour comprendre le raisonnement utilisé dans cette étude, il est important de savoir comment la maladie de Parkinson se propage. Ou, en tous cas, comment les connaissances actuelles permettent d’expliquer sa propagation.

La maladie de Parkinson est due à la formation de blocs d’une protéine dans les neurones: l’α-synuclein. En temps normal, cette protéine est utilisée par certains de nos neurones et est totalement non toxique. Hélas, si les protéines d’α-synuclein s’accumule un peu trop dans un neurone, elles peuvent s’agglomérer. On parle alors d’agrégats. Ces agrégats, eux, sont très toxiques. De plus, la machinerie de dégradation des protéines de nos cellules n’arrive pas à les détruire. Ainsi, les neurones touchés meurent, ce qui alerte le système immunitaire du cerveau. Celui-ci, en se débarrassant des neurones mourants, provoque une inflammation importante qui fragilise les neurones alentours.

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Mais comment expliquer qu’un phénomène local finisse par gagner de larges régions du cerveau? Il semblerait que les neurones, incapables de se débarrasser des agrégats, les partagent avec les cellules alentours. Ce phénomène ressemble à une simple répartition du travail de dégradation. Pourtant, il possède un fort désavantage. Les autres cellules étant aussi incapables de détruire les agrégats, ceci ne ferait que permettre leur propagation.

TLR2: un complice de Parkinson?

TLR2 appartient à la famille de Toll Like Receptors. Il s’agit de protéines qu’utilisent nos cellules pour sentir la présence d’éléments dangereux dans leur environnement. Dans leur travaux précédents, les chercheurs ont montré que TLR2, à la surface des neurones comme des cellules immunitaires du cerveau, se fixait aux agrégats. Cette fixation aurait deux effets néfastes. Premièrement, elle empêcherait les neurones de réaliser l’autophagie, processus qui pourrait les aider à survivre [3]. Deuxièmement, elle provoquerait d’importantes inflammations via les cellules immunitaires [4].

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Les chercheurs décident alors d’observer la répartition de TLR2 dans le cerveaux de patients atteints par Parkinson. Ils remarquent alors que contrairement aux cellules de cerveaux sains, celles des malades exprimaient bien plus TLR2. Forts de leur découvertes, ils décident alors de développer une souris modifiée génétiquement pour continuer leurs expériences. Ces souris produisent bien plus d’α-synuclein que les souris normales et développent les mêmes problèmes au cerveaux que les patients. Et là encore, TLR2 est bien plus exprimé par les cellules du cerveau.

Mais comment être sûr que TLR2 est bien responsable, du moins en partie, des dommages observés? Pour répondre à cette question, les chercheurs forcent les cellules du cerveau des souris exprimant déjà plus d’α-synuclein que la normale à également exprimer plus TLR2. Le résultat est là: les symptômes Parkinsoniens sont aggravés.

TLR2: la cible à abattre par immunothérapie

Si TLR2 paraît nocif en cas de symptômes Parkinsonniens, pourquoi ne pas l’empêcher d’agir? C’est le raisonnement qu’appliquent alors les chercheurs. Ils décident de développer un anticorps spécifique, se fixant sur TLR2 et l’empêchant de fonctionner. Pour vérifier si ce type d’immunothérapie serait efficace, ils l’utilisent pour traiter leurs souris modifiées génétiquement. Ils observent alors des résultats frappants.

Dans un premier temps, ils comparent alors l’apparence générale des souris transgéniques traitées ou non. Ils observent ainsi que les souris non traitées développent les symptômes de la maladie de Parkinson, mais pas celles aillant reçu l’anticorps anti-TLR2. En effet, le nombre de neurones ne chute pas chez les souris traitées, l’inflammation est contenue et même le nombre d’agrégats est diminué! Néanmoins les chercheurs s’interrogent sur ce dernier point: comment se fait-il qu’il y ait moins d’agrégats? Ils décident alors de vérifier si TLR2 n’intervient justement pas dans le phénomène de transmission des agrégats que nous avons mentionné précédemment. Celui-ci contribue en effet largement à l’augmentation du nombre d’agrégats en « contaminant » d’autres cellules. Pour le vérifier, ils regardent au microscope le déplacement de ces agrégats entre des cellules du cerveau in-vitro. Et là, surprise: en présence de l’anticorps anti-TLR2 les déplacements sont fortement ralentis.

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Ainsi, s’en prendre à TLR2 semblerait ralentir significativement l’avancée de la maladie de Parkinson. Plus encore, cette étude montre qu’envisager une immunothérapie dirigée contre TLR2 est une piste très prometteuse pour de futurs traitements.

Références:

[1] Lee HJ, Bae EJ, Lee SJ. Extracellular alpha–synuclein-a novel and crucial factor in Lewy body diseases. Nat Rev Neurol. 2014;10:92–8

[2] Kim C, Spencer B, Rockenstein E, Yamakado H, Mante M, Adame A, Fields JA, Masliah D, Iba M, Lee HJ, Rissman RA, Lee SJ, Masliah E. Immunotherapy targeting toll-like receptor 2 alleviates neurodegeneration in models of synucleinopathy by modulating α-synuclein transmission and neuroinflammation. Mol Neurodegener. 2018 Aug 9;13(1):43.

[3] Kim C, Rockenstein E, Spencer B, Kim HK, Adame A, Trejo M, Stafa K, Lee HJ, Lee SJ, Masliah E. Antagonizing neuronal toll-like receptor 2 prevents Synucleinopathy by activating autophagy. Cell Rep. 2015b;13:771–82

[4] Kim C, Ho DH, Suk JE, You S, Michael S, Kang J, Joong Lee S, Masliah E, Hwang D, Lee HJ, et al. Neuron-released oligomeric alpha-synuclein is an endogenous agonist of TLR2 for paracrine activation of microglia. Nat Commun. 2013;4:1562.

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

More about the Long Long Life team

Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Faire vieillir le cancer: vaincre le vieillissement avec ses armes

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Vieillir l’immortel cancer

Le cancer est une maladie communément associée au vieillissement. Paradoxalement, contrairement à la plupart des cellules dans notre corps, les cellules cancéreuses ne vieillissent pas. Ce processus de vieillissement de nos cellules, menant à leur mort, permet au corps de se débarrasser des cellules après un certain temps. En effet, une vieille cellule peut avoir accumulé des dommages au cours du temps, devenant ainsi déficiente voir dangereuse. C’est le cas des cellules cancéreuses qui, elles, sont insensibles à ce mécanisme de vieillissement. Devenues invulnérables à l’écoulement du temps, elles peuvent proliférer indéfiniment, entraînant les effets que nous connaissons.

Et s’il était possible d’empêcher ces cellules de rester « jeunes » éternellement? Un regroupement de 52 chercheurs, coordonnés par Anne K. Voss et Tim Thomas, pourrait avoir réussi cet exploit. Dans leur article paru dans Nature [1] ils détaillent comment ils ont élaborés une molécule capable de faire vieillir des cellules de lymphome, une forme de cancer des cellules du sang.

KAT6A et KAT6B: la clef de la jeunesse du lymphome

Le vieillissement des cellules étant un phénomène normal, ancré dans leur ADN, le cancer doit s’armer d’outils pour y résister. Deux d’entre eux sont les protéines KAT6A et KAT6B, appartenant à la famille des histones acétyltransferases. Leur rôle est de moduler l’activité de l’ADN. Il a été montré auparavant que de très nombreux lymphomes sur-expriment ces protéines. De plus, les souris mutées pour lesquelles ces protéines sont moins actives résistent presque 4 fois plus longtemps aux lymphomes. Les chercheurs décident donc de développer une molécule capable, sans modification génétique, de bloquer l’action de ces deux protéines.

Néanmoins, c’est un défi difficile à relever. Il leur faut trouver une molécule ne se fixant que sur ces deux protéines, sans interférer avec les autres. Ce n’est pas tout, la molécule fixée peut alors avoir des effets très différents sur l’activité des protéines visées. Ainsi, elle pourrait n’avoir aucun effet, voir pire encore, rendre KAT6A et KAT6B plus active encore.

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Après un long travail d’optimisation, ils parviennent à la développer. Plus encore, lorsque celle-ci est utilisée pour traiter des cellules cancéreuses en culture, elles entrent en sénescence et arrêtent alors toute forme de prolifération. Autrement dit, exposées à cette molécule, les cellules cancéreuses vieillissent.

Faire vieillir le cancer à l’intérieur de l’organisme

Le traitement a donc l’effet voulu sur des cellules cancéreuses en culture. Mais comment vérifier que le traitement est efficace pour lutter contre un vrai cancer? Pour cela, les chercheurs utilisent des cellules de lymphomes qu’ils injectent directement dans des souris. Ces cellules cancéreuses ont une particularité: elles émettent de la lumière par un procédé de bioluminescence. Ceci permet aux scientifiques de pouvoir observer l’évolution de la tumeur à l’intérieur même de la souris. Ils comparent alors comment le lymphome évolue suivant si la souris reçoit le traitement ou non.

Les résultats sont frappants, comme il est possible de l’observer sur la figure ci-contre, les souris recevant le traitement parviennent à juguler l’expansion de la tumeur, contrairement aux souris non traitées. Plus encore, des tests supplémentaires montrent que la rate des souris traitées, un des sièges principaux du lymphome, est presque dépourvue de cellules cancéreuses.

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Observation de la progression du lymphome après 14 jours. L'échelle de couleur (à droite), indique la quantité relative de cellules cancéreuses. On observe que le lymphome envahit l'organisme des souris sans traitement, contrairement à celui des souris traitées. Cette figure est extraite de l'étude décrite dans l'article [1] .

Ainsi, il serait possible de rappeler aux tumeurs que le temps passe et qu’elles aussi, elles vieillissent. En l’empêchant de proliférer, étape indispensable à son développement, cette nouvelle molécule agit comme une véritable barrière contre le lymphome. Et si Anne K. Voss et Tim Thomas venaient de découvrir le traitement anti-cancer de demain?

Références:

[1] Jonathan B. Baell, David J. Leaver, …Tim Thomas. Inhibitors of histone acetyltransferases KAT6A/B induce senescence and arrest tumour growth. Nature (2018)

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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