Rides, stress & vieillissement cutané : sauvez votre peau !

Cet article est une aimable contribution de Zoe Dobson du site web de Zwivel, santé et bien-être.

Les effets du stress sur les rides

Il y a deux questions que vous avez probablement entendues assez souvent : dans quelle mesure le stress affecte-t-il le vieillissement naturel de la peau et nous donne-t-il des rides ? Et y a-t-il des preuves biologiques qui permettent de relier les deux ?

Les études menées au fil des années établissent un lien clair entre les deux. Malheureusement, il s’agit là d’un cercle vicieux. Si vous êtes stressé, votre peau peut souffrir et des rides apparaissent, ce qui ne fait que vous stresser davantage. L’ajout du vieillissement au mélange peut ajouter aux effets sur la peau lorsque les rides, l’affaissement de la peau et les taches brunes et les cernes commencent à se manifester d’eux-mêmes.

Bien que cela ressemble peut-être à une pente glissante, le côté positif indique que les signes du stress et leur traitement peuvent améliorer l’apparence de votre peau.

Des études génétiques ont établi un lien entre le stress et les lésions cellulaires par le biais du stress oxydatif et du raccourcissement des télomères.

  • Longueur des télomères : Le télomère est le chapeau à l’extrémité d’un chromosome, et sa longueur indique le vieillissement cellulaire. Plus les cellules ont vieilli, plus ils sont courts. Une étude du PNAS établit un lien entre un stress psychologique accru et une longueur de télomère plus courte. L’étude établit un lien clair : le stress psychologique raccourcit la longueur de nos télomères et, par conséquent, fait vieillir notre peau.
  • Stress oxydatif : L’oxydation se produit lorsque votre corps traite l’oxygène que vous respirez. Ce processus produit des radicaux libres. Bien que les radicaux libres stimulent la réparation des cellules, ils endommagent également les molécules des cellules environnantes. Lorsque les dommages submergent le processus de réparation, nous passons par ce qu’on appelle le « stress oxydatif ». Le stress oxydatif est souvent induit par le stress et, selon une étude réalisée en 2015, provoque un vieillissement prématuré.
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Rides et vieillissement de la peau : signes courants d’une peau stressée

En plus du vieillissement de la peau, le stress affecte directement certaines caractéristiques. Voici les signes les plus courants d’une peau stressée :

  • Des yeux cernés : Lorsque votre corps est soumis à un stress, les capillaires sous vos yeux peuvent se rompre, ce qui vous donne des cernes. Une fois que le stress s’est dissipé, votre corps peut guérir. Mais le stress, à long terme, peut causer des cernes permanents.
  • Une peau gonflée sous les yeux : L’un des pires effets secondaires du stress est l’insomnie. Lorsque vous perdez le sommeil, des fluides s’accumulent sous vos yeux, et vous donnent un regard gonflé et fatigué. Cela peut être corrigé si vous dormez. Cependant, le stress continu rend cette caractéristique inesthétique permanente.
  • Des rides : Quand l’inquiétude et le stress vous obsèdent, votre front est constamment sillonné ou votre bouche reste serrée et pincée. Si vous froncez constamment les sourcils ou si votre bouche est souvent serrée, ces rides de stress peuvent devenir permanentes.
  • Acné : Le stress ne cause pas l’acné, mais il peut aggraver l’état de votre peau déjà sensible. Dans une étude de Stanford, les étudiants ont eu plus de poussées d’acné pendant les tests que pendant la période précédant les tests. Comment cela se produit-il ? Il semble que le stress fait que la peau produit plus de sébum à cause des hormones du stress, et ce sébum peut obstruer les follicules pileux, ce qui entraîne la formation de petits boutons.

Rides et vieillissement de la peau : les signes avant-coureurs du stress

Il y a de nombreux signes avant-coureurs de stress qui sont souvent ignorés parce que nous sommes trop pris dans nos emplois du temps trop chargés. Si vous trouvez que votre peau est plus terne que d’habitude et que vous souffrez des symptômes ci-dessous, il est peut-être temps de prendre du recul et de réévaluer votre routine, votre emploi du temps et votre santé générale. 

  • Manque de sommeil : Si vous passez la plus grande partie de la nuit à vous inquiéter, vous en ressentirez probablement les effets le lendemain. La fatigue constante causée par de mauvaises nuits est un signal d’alarme clair indiquant que votre esprit est incapable de se reposer à cause du stress.
  • Des cheveux gris : Les cheveux gris peuvent être un signe de vieillissement naturel, mais ils peuvent aussi être un signe de stress accru. Si vous n’avez jamais eu de cheveux gris et que vous avez moins de 30 ans, c’est peut-être un signe à considérer.
  • Éruptions cutanées : Les éruptions cutanées comme l’eczéma et l’urticaire sont de très bons indicateurs que votre système immunitaire s’affaiblit en raison du stress ou de l’anxiété. Si vous n’êtes pas sujet aux éruptions cutanées, l’apparition d’une éruption cutanée est probablement un indicateur de stress et d’irritation. Il existe des crèmes et des médicaments topiques en vente libre qui peuvent soulager les démangeaisons. Cependant, afin de prévenir une récidive, il est important d’évaluer votre niveau de stress.
  • Douleurs corporelles : Les signes avant-coureurs courants du stress sont diverses douleurs corporelles. Si vous avez l’impression d’avoir couru un marathon ou d’avoir passé des heures au gymnase, mais qu’en réalité vous essayez juste de sortir du lit le matin, c’est probablement dû au stress. Les maux de cou et de dos ainsi que les maux de tête et les muscles tendus sont autant de réactions à un état d’esprit surmené et tendu.
  • Rythme cardiaque rapide ou douleurs dans le thorax : Les douleurs thoraciques ou des battements cardiaques rapides sont l’un des signes avant-coureurs les plus effrayants du stress, car ils peuvent tous deux indiquer une crise cardiaque. Si vous éprouvez ces douleurs, il est important de consulter un professionnel de santé. Même si vous n’avez pas de crise cardiaque, vous êtes très certainement stressé.

Les moments de stress et d’anxiété sont normaux dans la vie, mais un stress prolongé peut causer des dommages importants au corps, à l’esprit et à la peau. Trouver un moyen de le gérer par la méditation, l’exercice et une alimentation saine contribuera grandement à ralentir le processus de vieillissement et à rétablir une qualité de vie saine. 

Zoe Dobson

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Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

Le vieillissement peut se définir comme étant l’ensemble des phénomènes qui marquent l’évolution d’un organisme vivant vers la mort [1]. Ceux-ci entraînent la perte progressive de l’intégrité physiologique, ce qui, à terme, finit par altérer les fonctions biologiques [2]. Au cours du temps, le vieillissement s’exprime par l’apparition de maladies caractéristiques telles que le cancer, le diabète de type 2, les troubles cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives. Aujourd’hui, il est admis que les phénomènes biologiques responsables du vieillissement regroupent au moins neuf processus moléculaires et cellulaires (voir l’article : comprendre les causes biologiques du vieillissement et de la longévité). Ces causes du vieillissement font l’objet de nombreuses publications scientifiques dont l’excellent article “The Hallmarks of Aging” [2], et le nombre de projets de recherche sur ces mécanismes ne cesse d’augmenter.

Tous ces phénomènes biologiques méritent qu’on s’y intéresse plus profondément pour comprendre leur complexité. Comme nous l’avons fait précédemment en consacrant un dossier au raccourcissement des télomères, cet article va porter spécifiquement sur les altérations épigénétiques en tant que causes du vieillissement. Il s’agit d’un processus complexe, car il regroupe de nombreux mécanismes biologiques qui, en chœur, vont affecter le modèle normal des processus épigénétiques.

Comprendre la génomique pour comprendre les altérations épigénétiques dues au vieillissement

Pour comprendre le concept d’épigénétique, il faut tout d’abord comprendre sur quoi cela agit : le génome. Notre information génétique est portée par l’ADN. C’est un code à quatre lettres, A, T, G et C, aussi appelé les nucléotides, ou bases, et dont l’enchaînement forme une séquence (un gène est une partie de séquence). L’ADN interagit avec une multitude d’éléments biologiques, entre autres pour le transcrire. Lors de la transcription, la séquence d’ADN est copiée pour former de l’ARN. Ensuite, l’ARN est lu et “traduit” en protéines, c’est l’étape de traduction. Ainsi, quand un gène est transcrit, puis traduit, on dit qu’il est exprimé.

Le génome humain comporte plus de 3 milliards de paires de bases. Une telle quantité de nucléotides mis bout-à-bout entraîne une longueur de séquence bien trop grande pour entrer dans le noyau cellulaire. Pour contrer ce problème, l’ADN est associé à des protéines, notamment les histones autour desquelles l’ADN s’enroule pour former ce qu’on appelle un nucléosome. Ainsi, l’ADN est compacté sous forme de chromatine et peut être contenu dans le noyau cellulaire. Il existe deux formes de chromatine : une forme très condensée qu’on appelle l’hétérochromatine et une forme peu condensée appelée l’euchromatine. Cette dernière est accessible à toute la machinerie transcriptionnelle, c’est donc sous cette forme que l’expression des gènes pourra se faire.

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Et l’épigénétique dans tout ça ?

L’épigénétique, c’est l’étude des mécanismes qui vont modifier l’état de la chromatine, permettant ainsi de moduler l’expression des gènes sans changer la séquence. Ces mécanismes regroupent la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones, le remodelage de la chromatine et les altérations transcriptionnelles de certains ARN spécifiques.

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La méthylation de l’ADN et les altérations épigénétiques dues au vieillissement

Les niveaux de méthylation varient tout au long de la vie, mais avec l’âge, il ont une tendance globale à diminuer. La méthylation est un phénomène lors duquel un groupement chimique méthyle (-CH3) est ajouté à une base cytosine (C) de l’ADN. Elle entraîne la condensation de l’ADN, forme sous laquelle les gènes ne sont pas transcrits.

La modulation génique est un processus essentiel pour le maintien de l’équilibre cellulaire. En effet, toutes les cellules du corps portent le même génome, mais elles n’ont pas toutes la même finalité. De ce fait, une cellule du foie ne synthétise pas les mêmes protéines qu’une cellule de la peau. L’expression de certains gènes doit donc être activée ou réprimée, en fonction du destin de la cellule. Les modifications de méthylation liées à l’âge se font soit aléatoirement sur certaines cytosines (“Epigenetic drift”), soit sur des régions spécifiques de l’ADN où les changements de méthylation sont associés à l’âge. Ces derniers permettent de mesurer le vieillissement.

La méthylation de l’ADN à la base du principe d’horloge épigénétique

La méthylation de l’ADN est utilisée depuis quelques années comme un outil fiable de mesure pour estimer l’âge biologique. Ce phénomène, appelé l’horloge épigénétique, se base sur des sites CpG (portion d’ADN de deux bases dont la première est une cytosine et la deuxième une guanine et reliées entre elles par une liaison phosphate) associés à l’âge et dont le profil de méthylation peut être utilisé comme un indicateur précis de l’âge biologique [6].

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La différence entre l’âge prédit par l’horloge épigénétique (notre âge biologique) et l’âge chronologique s’appelle l’accélération du vieillissement et peut être associée à un risque augmenté de maladies ou de mortalité. En d’autres termes, si l’âge biologique est supérieur à l’âge chronologique, le risque de développer des maladies liées à  l’âge sera plus élevé. Il a été montré que l’accélération du vieillissement est associée à un risque élevé de cancer et à la baisse du taux de survie pendant et après la chimiothérapie [7], ainsi qu’à l’augmentation du risque de mortalité lié aux maladies cardiovasculaires [8].

Altérations épigénétiques par modification des histones

Au cours du vieillissement, les histones subissent, tout comme l’ADN, des changements épigénétiques. Les histones constituent les nucléosomes, des complexes protéiques autour desquels l’ADN s’enroule, permettant de condenser ou décondenser la chromatine. Les modifications qui les affectent sont principalement des méthylations et des acétylations (ajout d’un groupement chimique acétyle -COCH3). Des aberrations de méthylation entraîneraient une augmentation des récidives de cancer et un faible taux de survie. Avec l’âge, les changements de méthylation sont accompagnés par une perte globale du niveau d’acétylation de certaines histones (processus appelé hypoacétylation). Des études menées chez la souris ont montré qu’empêcher l’hypoacétylation liée à l’âge permettait de prévenir les troubles cognitifs et de réduire la sévérité de pathologies telles que la maladie de Parkinson, l’ostéoporose et les AVC [9,10].

Altérations épigénétiques par remodelage chromatinien

Pour maintenir l’architecture chromatinienne, des protéines chromosomales comme HP1α et des facteurs de remodelage chromatinien tels que les protéines Polycomb et le complexe NuRD sont indispensables. Avec l’âge, le niveau de ces protéines baisse et induit une perte globale d’hétérochromatine, établie comme étant une marque de vieillissement [2]. Un tel phénomène se retrouve chez les personnes atteintes des syndromes de vieillissement prématuré, comme la maladie de Werner et la maladie de Huntchinson-Gilford [11].

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Altérations épigénétiques par modification transcriptionnelle

On entend par altérations transcriptionnelles toutes les modifications concernant les niveaux d’ARN non-codants. Ce sont des outils prometteurs pour le développement de nouveaux biomarqueurs de diagnostic ou de pronostic, mais aussi pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques. Comme leur nom l’indique, ce sont des ARN qui ne sont pas traduits en protéines, mais ils sont d’importants régulateurs de la transcription et de l’architecture chromatinienne. Parmi ces ARN, on retrouve des ARN non-codant courts et des ARN non-codant longs (lncRNA). Ces ARN sont transcrits de façon aberrante dans les cancers et les maladies cardiovasculaires, entre autres.

Réversibilité des altérations épigénétiques dues au vieillissement

Contrairement aux mutations sur l’ADN, les altérations épigénétiques sont réversibles. En effet, les changements épigénétiques sont introduits par des enzymes et leurs actions sont modulables. De plus, les voies de signalisation régulant ces enzymes peuvent être ciblées par des médicaments. Enfin, des changements du comportement et du mode de vie peuvent aussi modifier les altérations épigénétiques.

L’ “epigenome editing”

Cette technique permet de modifier les états épigénétiques de la chromatine de la manière suivante : des facteurs se lient à des sites spécifiques de l’ADN pour induire ou supprimer des altérations épigénétiques. Récemment, la technologie d’ « epigenome editing » basée sur CRISPR-Cas9 a permis de cibler différents sites génomiques pour inverser les altérations épigénétiques [12]. La technologie d’ “epigenome editing” permet d’agrandir les possibilités de recherche et pourrait conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques et de traitements. Elle reste néanmoins incertaine sur certains points : les résultats obtenus peuvent être limités car d’autres causes entrent en jeu dans le développement de maladies.

Définitions :

Epigénétique : l’étude des mécanismes de modification de la chromatine permettant de moduler l’expression des gènes sans changer la séquence nucléotidique de l’ADN.

Histone : les protéines constitutives du nucléosome, complexe protéique autour duquel s’enroule la chromatine permettant de la condenser ou la décondenser.

Dinucléotide CpG : un site CpG est une portion d’ADN de deux bases dont la première est une cytosine et la deuxième une guanine et qui sont reliées entre elles par une liaison phosphate.

Homéostasie : c’est un état dans lequel les fonctions sont correctement assurées menant à la bonne organisation d’un système.

Âge chronologique : il s’agit de l’âge donné par la date de naissance, à ne pas confondre avec l’âge biologique qui est celui donné à vos cellules et basé sur le fonctionnement des différentes activités cellulaires.

Protéine chromosomale : protéine interagissant avec l’ADN et régulant la condensation de la chromatine. Leur action permet de condenser la chromatine et diffère de celle des histones qui est aussi mécanique.

Facteur de remodelage chromatinien : ce sont des complexes protéiques qui modifient la structure du nucléosome pour modifier l’état de condensation de la chromatine.

Biomarqueur : c’est une caractéristique mesurable qui permet de détecter un processus biologique normal ou pathologique.

Références:

[1] http://www.larousse.fr/dictionnaires/francais/vieillissement/81927

[2] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 2013, 1194-1217.

[3] Neelam Goel, Priya Karir, Vivek Kumar Garg. Role of DNA methylation in human age prediction, Mechanisms of Ageing and Development 166 (2017) 33-41.

[4] Bérénice A. Benayoun, Elizabeth A. Pollina and Anne Brunet. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, volume 16 (October 2015), 593-610.

[5] Ciccarone, F., Mechanisms of Ageing and Development (2017), https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.12.002

[6] Declerck, K., Mechanisms of Ageing and Development (2018), https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

[7] Pierre-Antoine Dugué, Julie K. Bassett, JiHoon E. Joo, Chol-Hee Jung, Ee Ming Wong, Margarita Moreno-Betancur, Daniel Schmidt, Enes Makalic, Shuai Li, Gianluca Severi, Allison M. Hodge, Daniel D. Buchanan, Dallas R. English, John L. Hopper, Melissa C. Southey, Graham G. Giles and Roger L. Milne. DNA methylation-based biological aging and cancer risk and survival: Pooled analysis of seven prospective studies. Int. J. Cancer: 00, 00–00 (2017).

[8] Laura Perna, Yan Zhang, Ute Mons, Bernd Holleczek, Kai-Uwe Saum and Hermann Brenner. Epigenetic age acceleration predicts cancer, cardiovascular, and all-cause mortality in a German case cohort, Clinical Epigenetics (2016) 8:64.

[9] Nard Kubben and Tom Misteli. Shared molecular and cellular mechanisms of premature ageing and ageing-associated diseases, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, Volume 18 (October 2017), 595-609.

[10] Ibraheem Ali, Ryan J. Conrad, Eric Verdin and Melanie Ott. Lysine Acetylation Goes Global: From Epigenetics to Metabolism and Therapeutics, Chem. Rev. 2018, 118, 1216−1252.

[11] Lauren N. Booth and Anne Brunet. The Aging Epigenome, Mol Cell. 2016 June 2; 62(5): 728–744. doi:10.1016/j.molcel.2016.05.013.

[12] Cia-Hin Lau and Yousin Suh. Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease, Gerontology. 2017 ; 63(2): 103–117. doi:10.1159/000452972.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Physics PhD, CEO NBIC Valley, CEO Long Long Life, CEO Elvesys Microfluidic Innovation Center

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Transhumanisme & longévité : comment tuer la mort ? Les transhumanistes à la recherche du temps gagné – Didier Coeurnelle

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Transhumanisme : comment tuer la mort ? Les transhumanistes, à la recherche du temps gagné

Billet d’opinion de Didier Coeurnelle

Depuis des décennies, des chercheurs, des philosophes et des citoyens de tous horizons souhaitent des recherches médicales ayant pour but de mettre fin au vieillissement.

Les transhumanistes sont parmi les plus avancés dans cette réflexion. Presque tous les membres de ce courant en Europe, aux Etats-Unis, en Russie et ailleurs sont d’actifs partisans d’une action intensive dans ce domaine.

Les priorités des transhumanistes en matière de longévité ont été et sont encore aujourd’hui variées. Elles vont du plus classique, la recherche de médicaments nouveaux et de modes de vie sains pour prolonger la durée de vie, aux plus vertigineux, comme la cryonie et le « téléchargement » de la conscience.

Cet article s’intéressera uniquement à une perspective « classique » de la longévité: ce que, dès 1951 Edgar Morin avait appelé « l’amortalité », la possibilité pour les femmes et les hommes qui le souhaitent de ne plus mourir de maladies liées au vieillissement, c’est-à-dire les maladies qui, dans le monde, sont responsables d’environ 70 % des décès (90 % dans les pays « riches »).

Le mouvement transhumaniste évolue avec son temps, et même avec un peu d’avance sur son temps. Hier, en ce qui concerne l’utilisation de produits pour la longévité, la priorité de beaucoup de transhumanistes concernait les antioxydants et les hormones, aujourd’hui, beaucoup de transhumanistes expérimentent en prenant de la metformine et envisagent dès que cela sera possible l’utilisation de médicaments sénolytiques (produits qui détruisent les cellules sénescentes).

Mais, pour la majorité, il est clair que les thérapies dont nous disposons à ce jour, même à l’état expérimental, ne sont pas suffisantes. Il faudra des progrès de rupture, probablement à moyen terme des thérapies géniques, à plus long terme des nanotechnologies et peut-être aussi dans des avancées dans domaines qui sont aussi inenvisageables pour nous, que les antibiotiques auraient été inenvisageables avant la connaissance des bactéries.

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Didier Coeurnelle, juriste de profession, est un activiste social transhumaniste. Il est co-président de Heales (Healthy Life Extension Society), association qui milite pour une vie en bonne santé plus longue, et vice-président de l’AFT Technoprog (l’Association Française  Transhumaniste – Technoprog). Il est notamment l’auteur de l’ouvrage « Et si on arrêtait de vieillir ? » et rédige régulièrement sa newsletter « La mort de la mort ».

Beaucoup de transhumanistes sont également des spécialistes de l’intelligence artificielle. Les développements des capacités de logique informatique sont souvent absolument fascinants, voire même angoissants. L’utilisation prioritaire de l’intelligence artificielle pour la recherche scientifique médicale est doublement positive :

  • elle permet des avancées potentielles de santé pour tous
  • en recherchant prioritairement tout ce qui rend l’humain plus résistant, plus résilient, elle est un facteur de réduction d’autres risques.

Transhumanisme : un projet Apollo de la longévité ?

De temps à autre, un concept ou un projet devient un but (presque) commun pour l’humanité. La Déclaration Universelle des Droits de l’Homme, marcher sur la lune, les mesures efficaces pour éviter la destruction de la couche d’ozone sont trois exemples où l’impossible et l’inimaginable d’hier ont été accomplis à ce jour.

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Une prise de conscience globale de la communauté scientifique, des représentants politiques ou des médias pourrait être à l’origine d’un projet de recherche à l’échelon planétaire dont l’enjeu final serait l’avancée médicale susceptible de sauver le plus de vies dans l’histoire de l’humanité.

Aujourd’hui, aucune institution publique et peu d’organisations privées n’ont l’objectif explicite de diminuer l’impact du vieillissement ou de permettre de meilleurs mécanismes de réjuvénation.

Voici quelques éléments qui pourraient être déclencheurs d’une campagne médiatique :

  • La première souris (ou animal domestique) vivant bien plus longtemps que ses limites biologiques voire devenant « biologiquement immortelle« . Elle pourrait avoir un prénom, un site internet, des représentants dans la communauté des chercheurs…
  • Des personnalités de premier plan (artistiques, politiques, …) qui se mobiliseraient pour venir en aide à des personnes âgées en détresse, tout comme autrefois des artistes s’étaient mobilisé contre la faim dans le monde.
  • Une campagne de presse efficace à propos de la première cause de mortalité non accidentelle. Ce sont notamment des campagnes de presse parfois très interpellantes qui ont permis qu’en France et ailleurs, des mesures innombrables de sécurité routière soient prises depuis les années 70 (ceinture de sécurité, limitations de vitesse, interdiction de l’alcool au volant, aménagements de la route). Grâce à cela, la mortalité sur les routes a diminué de plus des deux tiers alors même que le nombre de kilomètres parcourus en voiture ne faisait qu’augmenter.

Chaque euro, chaque dollar, chaque yuan qui serait investi avec succès pour la longévité serait potentiellement utile à des centaines de millions d’européens, d’américains, de chinois. Un cadre juridique pourrait assurer que les avancées médicales soient considérées comme un « patrimoine immatériel commun de l’humanité ». Les chercheurs et les sociétés privées seraient bien sûr rémunérés et bénéficieraient de la reconnaissance collective, mais n’auraient pas d’intérêt direct à la vente des thérapies.

Une thérapie efficace découverte avec des moyens publics communs pourrait signifier notamment :

  • D’énormes économies de sécurité sociale car les coûts de soins de santé liés à l’âge seraient drastiquement diminués
  • Un prestige retrouvé pour les institutions publiques et les chercheurs concernés
  • Des découvertes scientifiques collatérales, principalement dans le domaine médical.

Transhumanisme : longévité et essais cliniques : des volontaires (très) âgés, sains, informés

« The proof is in the pudding » disent parfois les anglo-saxons. Nous ne pourrons savoir si une thérapie est efficace qu’en la testant sur des êtres humains, ce qui représente bien sûr certains risques.

Comme chaque jour environ 110.000 personnes dans le monde meurent de maladies liées au vieillissement, l’urgence de prendre certains risques devrait être d’autant plus évidente que ceux qui expérimenteraient seraient des volontaires.

Et pourtant, l’environnement juridique et médical actuel rend impossible l’expérimentation dans les pays les plus avancés médicalement. Alors que pour sauver des vies en cas d’épidémie, les autorités sanitaires peuvent imposer des mesures drastiques notamment d’interdiction de déplacement internationaux, pour sauver des vies du vieillissement, même des volontaires ne sont pas autorisés à risquer leur vie. Dans le domaine de l’expérimentation médicale, tout décès est perçu comme une catastrophe.

Pourtant, pour revenir aux grands projets passés, près d’un millier d’hommes et de femmes ont risqué leur vie (et certains sont décédés) lors de la conquête spatiale. Pourtant, chaque année, des dizaines de personnes meurent en prenant des risques – autorisés – dans la montagne suscitant parfois plus l’admiration que la réprobation.

L’expérimentation est encore plus compliquée avec des personnes âgées. Ceci s’explique parce que le risque de complication et de décès est plus élevé.

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Mais en fait le risque de décès est plus élevé pour les personnes âgées, même en l’absence d’expérimentation. Nous savons qu’avec les moyens d’aujourd’hui, quels que soient les thérapies mises en oeuvre, la grande majorité des femmes (et une majorité plus grande encore des hommes) décèdent avant 100 ans.

Pour essayer de franchir ce « plafond de verre », il serait envisageable d’expérimenter avec :

  • Des personnes âgées de 85 ans, voire 90 ou 95 ans
  • En bonne santé compte tenu de leur âge
  • Volontaires pour le gain de leur santé et de la collectivité
  • Bien informés des risques

L’expérimentation devrait être en double aveugle avec plusieurs groupes de personnes âgées. Chaque groupe bénéficierait (bien sûr) d’une surveillance médicale ainsi que de soins ordinaires. Selon les groupes, des thérapies supplémentaires seraient appliquées.

Plus l’âge des participants serait élevé :

– Plus des résultats pourraient être obtenus rapidement car les marqueurs biologiques du vieillissement évoluent de plus en plus rapidement avec l’avancée en âge

– Plus vite les avantages de l’expérimentation (années de vie gagnées) pourraient contrebalancer les risques (années de vie risquant d’être perdues)

 

Transhumanisme : un cadre légal et éthique international ou européen pour soutenir la quête de longévité

Même si le droit international n’est pas uniforme et est contesté par bien des autorités nationales, des instruments juridiques internationaux et des mécanismes de coopération ont permis et permettent de progresser avec un consensus croissant (cour internationale de justice, droits de l’homme, aides humanitaires, …).

Dans le domaine de la bioéthique, ce sont plutôt les principes de prudence vis-à-vis des progrès technologiques qui se sont imposés jusqu’ici, mais cela pourrait changer.

De plus, même en l’absence d’une évolution positive globale, l’Union européenne (où la France joue un rôle non négligeable) a les moyens d’imprimer sa marque. Elle l’a fait au niveau des dispositions relatives à la vie privée informatique imposant sa marque même aux plus puissantes sociétés du monde (par le fameux règlement général pour la protection des données). Elle pourrait le faire pour la protection générale de la santé de ses citoyens et de tous les citoyens du monde.

 

Didier Coeurnelle, 2018.

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Maladie de Parkinson: vers un traitement par immunothérapie?

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Immunothérapie: empêcher notre cerveau de propager la maladie de Parkinson

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En vieillissant, la probabilité de déclarer une maladie neurodégénérative augmente. La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune, juste après la maladie d’Alzheimer [1]. De nombreux traitements existent afin d’en atténuer les symptômes, mais jusqu’ici, aucun n’a pu réellement enrayer la progression de cette maladie. Néanmoins, la gravité de ses conséquences pousse le monde de la recherche à explorer toujours plus de pistes prometteuses pour enfin en venir à bout.

C’est ainsi qu’au début du mois d’août un rassemblement de chercheurs venant des États-Unis et de Corée du Sud publie dans Molecular Neurodegeneration un article pouvant changer la donne [2]. Leur méthode pour battre la maladie de Parkinson: empêcher les cellules du cerveau de la propager.

La maladie de Parkinson: comment se propage-t-elle?

Pour comprendre le raisonnement utilisé dans cette étude, il est important de savoir comment la maladie de Parkinson se propage. Ou, en tous cas, comment les connaissances actuelles permettent d’expliquer sa propagation.

La maladie de Parkinson est due à la formation de blocs d’une protéine dans les neurones: l’α-synuclein. En temps normal, cette protéine est utilisée par certains de nos neurones et est totalement non toxique. Hélas, si les protéines d’α-synuclein s’accumule un peu trop dans un neurone, elles peuvent s’agglomérer. On parle alors d’agrégats. Ces agrégats, eux, sont très toxiques. De plus, la machinerie de dégradation des protéines de nos cellules n’arrive pas à les détruire. Ainsi, les neurones touchés meurent, ce qui alerte le système immunitaire du cerveau. Celui-ci, en se débarrassant des neurones mourants, provoque une inflammation importante qui fragilise les neurones alentours.

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Mais comment expliquer qu’un phénomène local finisse par gagner de larges régions du cerveau? Il semblerait que les neurones, incapables de se débarrasser des agrégats, les partagent avec les cellules alentours. Ce phénomène ressemble à une simple répartition du travail de dégradation. Pourtant, il possède un fort désavantage. Les autres cellules étant aussi incapables de détruire les agrégats, ceci ne ferait que permettre leur propagation.

TLR2: un complice de Parkinson?

TLR2 appartient à la famille de Toll Like Receptors. Il s’agit de protéines qu’utilisent nos cellules pour sentir la présence d’éléments dangereux dans leur environnement. Dans leur travaux précédents, les chercheurs ont montré que TLR2, à la surface des neurones comme des cellules immunitaires du cerveau, se fixait aux agrégats. Cette fixation aurait deux effets néfastes. Premièrement, elle empêcherait les neurones de réaliser l’autophagie, processus qui pourrait les aider à survivre [3]. Deuxièmement, elle provoquerait d’importantes inflammations via les cellules immunitaires [4].

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Les chercheurs décident alors d’observer la répartition de TLR2 dans le cerveaux de patients atteints par Parkinson. Ils remarquent alors que contrairement aux cellules de cerveaux sains, celles des malades exprimaient bien plus TLR2. Forts de leur découvertes, ils décident alors de développer une souris modifiée génétiquement pour continuer leurs expériences. Ces souris produisent bien plus d’α-synuclein que les souris normales et développent les mêmes problèmes au cerveaux que les patients. Et là encore, TLR2 est bien plus exprimé par les cellules du cerveau.

Mais comment être sûr que TLR2 est bien responsable, du moins en partie, des dommages observés? Pour répondre à cette question, les chercheurs forcent les cellules du cerveau des souris exprimant déjà plus d’α-synuclein que la normale à également exprimer plus TLR2. Le résultat est là: les symptômes Parkinsoniens sont aggravés.

TLR2: la cible à abattre par immunothérapie

Si TLR2 paraît nocif en cas de symptômes Parkinsonniens, pourquoi ne pas l’empêcher d’agir? C’est le raisonnement qu’appliquent alors les chercheurs. Ils décident de développer un anticorps spécifique, se fixant sur TLR2 et l’empêchant de fonctionner. Pour vérifier si ce type d’immunothérapie serait efficace, ils l’utilisent pour traiter leurs souris modifiées génétiquement. Ils observent alors des résultats frappants.

Dans un premier temps, ils comparent alors l’apparence générale des souris transgéniques traitées ou non. Ils observent ainsi que les souris non traitées développent les symptômes de la maladie de Parkinson, mais pas celles aillant reçu l’anticorps anti-TLR2. En effet, le nombre de neurones ne chute pas chez les souris traitées, l’inflammation est contenue et même le nombre d’agrégats est diminué! Néanmoins les chercheurs s’interrogent sur ce dernier point: comment se fait-il qu’il y ait moins d’agrégats? Ils décident alors de vérifier si TLR2 n’intervient justement pas dans le phénomène de transmission des agrégats que nous avons mentionné précédemment. Celui-ci contribue en effet largement à l’augmentation du nombre d’agrégats en « contaminant » d’autres cellules. Pour le vérifier, ils regardent au microscope le déplacement de ces agrégats entre des cellules du cerveau in-vitro. Et là, surprise: en présence de l’anticorps anti-TLR2 les déplacements sont fortement ralentis.

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Ainsi, s’en prendre à TLR2 semblerait ralentir significativement l’avancée de la maladie de Parkinson. Plus encore, cette étude montre qu’envisager une immunothérapie dirigée contre TLR2 est une piste très prometteuse pour de futurs traitements.

Références:

[1] Lee HJ, Bae EJ, Lee SJ. Extracellular alpha–synuclein-a novel and crucial factor in Lewy body diseases. Nat Rev Neurol. 2014;10:92–8

[2] Kim C, Spencer B, Rockenstein E, Yamakado H, Mante M, Adame A, Fields JA, Masliah D, Iba M, Lee HJ, Rissman RA, Lee SJ, Masliah E. Immunotherapy targeting toll-like receptor 2 alleviates neurodegeneration in models of synucleinopathy by modulating α-synuclein transmission and neuroinflammation. Mol Neurodegener. 2018 Aug 9;13(1):43.

[3] Kim C, Rockenstein E, Spencer B, Kim HK, Adame A, Trejo M, Stafa K, Lee HJ, Lee SJ, Masliah E. Antagonizing neuronal toll-like receptor 2 prevents Synucleinopathy by activating autophagy. Cell Rep. 2015b;13:771–82

[4] Kim C, Ho DH, Suk JE, You S, Michael S, Kang J, Joong Lee S, Masliah E, Hwang D, Lee HJ, et al. Neuron-released oligomeric alpha-synuclein is an endogenous agonist of TLR2 for paracrine activation of microglia. Nat Commun. 2013;4:1562.

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

More about the Long Long Life team

Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Faire vieillir le cancer: vaincre le vieillissement avec ses armes

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Vieillir l’immortel cancer

Le cancer est une maladie communément associée au vieillissement. Paradoxalement, contrairement à la plupart des cellules dans notre corps, les cellules cancéreuses ne vieillissent pas. Ce processus de vieillissement de nos cellules, menant à leur mort, permet au corps de se débarrasser des cellules après un certain temps. En effet, une vieille cellule peut avoir accumulé des dommages au cours du temps, devenant ainsi déficiente voir dangereuse. C’est le cas des cellules cancéreuses qui, elles, sont insensibles à ce mécanisme de vieillissement. Devenues invulnérables à l’écoulement du temps, elles peuvent proliférer indéfiniment, entraînant les effets que nous connaissons.

Et s’il était possible d’empêcher ces cellules de rester « jeunes » éternellement? Un regroupement de 52 chercheurs, coordonnés par Anne K. Voss et Tim Thomas, pourrait avoir réussi cet exploit. Dans leur article paru dans Nature [1] ils détaillent comment ils ont élaborés une molécule capable de faire vieillir des cellules de lymphome, une forme de cancer des cellules du sang.

KAT6A et KAT6B: la clef de la jeunesse du lymphome

Le vieillissement des cellules étant un phénomène normal, ancré dans leur ADN, le cancer doit s’armer d’outils pour y résister. Deux d’entre eux sont les protéines KAT6A et KAT6B, appartenant à la famille des histones acétyltransferases. Leur rôle est de moduler l’activité de l’ADN. Il a été montré auparavant que de très nombreux lymphomes sur-expriment ces protéines. De plus, les souris mutées pour lesquelles ces protéines sont moins actives résistent presque 4 fois plus longtemps aux lymphomes. Les chercheurs décident donc de développer une molécule capable, sans modification génétique, de bloquer l’action de ces deux protéines.

Néanmoins, c’est un défi difficile à relever. Il leur faut trouver une molécule ne se fixant que sur ces deux protéines, sans interférer avec les autres. Ce n’est pas tout, la molécule fixée peut alors avoir des effets très différents sur l’activité des protéines visées. Ainsi, elle pourrait n’avoir aucun effet, voir pire encore, rendre KAT6A et KAT6B plus active encore.

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Après un long travail d’optimisation, ils parviennent à la développer. Plus encore, lorsque celle-ci est utilisée pour traiter des cellules cancéreuses en culture, elles entrent en sénescence et arrêtent alors toute forme de prolifération. Autrement dit, exposées à cette molécule, les cellules cancéreuses vieillissent.

Faire vieillir le cancer à l’intérieur de l’organisme

Le traitement a donc l’effet voulu sur des cellules cancéreuses en culture. Mais comment vérifier que le traitement est efficace pour lutter contre un vrai cancer? Pour cela, les chercheurs utilisent des cellules de lymphomes qu’ils injectent directement dans des souris. Ces cellules cancéreuses ont une particularité: elles émettent de la lumière par un procédé de bioluminescence. Ceci permet aux scientifiques de pouvoir observer l’évolution de la tumeur à l’intérieur même de la souris. Ils comparent alors comment le lymphome évolue suivant si la souris reçoit le traitement ou non.

Les résultats sont frappants, comme il est possible de l’observer sur la figure ci-contre, les souris recevant le traitement parviennent à juguler l’expansion de la tumeur, contrairement aux souris non traitées. Plus encore, des tests supplémentaires montrent que la rate des souris traitées, un des sièges principaux du lymphome, est presque dépourvue de cellules cancéreuses.

Figure lymphome Long Long Life cancer vieillissement santé longévité
Observation de la progression du lymphome après 14 jours. L'échelle de couleur (à droite), indique la quantité relative de cellules cancéreuses. On observe que le lymphome envahit l'organisme des souris sans traitement, contrairement à celui des souris traitées. Cette figure est extraite de l'étude décrite dans l'article [1] .

Ainsi, il serait possible de rappeler aux tumeurs que le temps passe et qu’elles aussi, elles vieillissent. En l’empêchant de proliférer, étape indispensable à son développement, cette nouvelle molécule agit comme une véritable barrière contre le lymphome. Et si Anne K. Voss et Tim Thomas venaient de découvrir le traitement anti-cancer de demain?

Références:

[1] Jonathan B. Baell, David J. Leaver, …Tim Thomas. Inhibitors of histone acetyltransferases KAT6A/B induce senescence and arrest tumour growth. Nature (2018)

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Stress social: nous ferait-il vieillir plus vite?

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Stress et vieillissement prématuré: l’environnement social mis en cause

Nous connaissons tous les désagréments entraînés par un environnement social stressant: mal-être, fatigue, perte d’appétit… Et si le stress allait encore plus loin? C’est ce que suggère une étude parue dans Aging Cell cette année [1].  L’équipe d’Alessandro Bartolomucci, de l’Université du Minnesota, y montre que des souris soumises à des agressions de la part de leurs congénères tout au long de leur vie vivent moins longtemps.  Plus encore, ils observent qu’elles souffrent davantage de maladies cardiovasculaires.

Souris dominantes ou subordonnées: quand le stress impacte la longévité

Le stress social est facilement définissable chez l’homme, mais comment le reproduire chez la souris? Et comment être sûr de le maintenir en permanence?  De ne mesurer que ses effets propres?

Pour répondre à ces questions, les chercheurs utilisent des souris d’une même famille dans un dispositif ingénieux. Les souris étudiées sont introduites dans l’habitat d’autres souris, qui leurs sont inconnues, créant ainsi des tensions entre individus. Bien que séparées par une grille, elles sont en contact direct 10 minutes par jour. Les chercheurs comptent alors le nombre d’agressions perpétrées et subies par leurs souris d’intérêt. Ils identifient différents comportements chez leurs souris: celles qui subissent de nombreuses agressions de la part des souris résidentes et celles qui, au contraire, agressent les résidentes sans l’être en retour. Les premières sont qualifiées de subordonnées, soumises à un fort stress social, et les secondes de dominantes, n’en subissant pas.

En comparant ces deux groupes, ils remarquent alors une différence frappante. La longévité et la probabilité de survie à partir d’un certain âge est plus faible chez les souris dominées. Mais pour quelles raisons?

Courbe survie dominantes subordonnées Long Long Life stress vieillissement santé longévité
Ces courbes indiquent la probabilité de survie des souris dominantes (courbe noire) et dominées (courbe rouge) au cours du temps. L'axe vertical indique la probabilité de survie et l'axe horizontal représente le temps en mois. On observe que la probabilité de survie des souris dominées chute plus tôt et diminue plus vite que celle des souris dominantes. Cette figure est extraite de l'étude résumée dans cet article: Razzoli M, Nyuyki‐Dufe K, Gurney A, et al. Social stress shortens lifespan in mice. Aging Cell, 2018.

Vieillir plus vite et en moins bonne santé à cause du stress

Curieux d’éclaircir les caractéristiques de ce vieillissement prématuré, les chercheurs étudient alors l’état de santé de leurs souris. Ils remarquent tout d’abord qu’à régime alimentaire égal, les souris dominées possèdent un taux de glucose sanguin plus élevé et grossissent plus.

Ce phénomène s’accompagne également d’une apparition prématurée, comparée aux souris dominantes, de lésions dues à l’âge sur la plupart de leurs organes.  Le foie et la rate sont les plus touchés et les auteurs se sont intéressés à la sénescence des cellules dans ces organes. En étudiant des gènes spécifiques de ce mécanisme, il ont pu arriver à la conclusion que la sénescence était en effet la cause probable de la dysfonction du foie et de la rate. Cette découverte implique que le stress induirait une sénescence importante provoquant le vieillissement prématuré des souris.

La liste ne s’arrête pas là ! Les chercheurs observent également que les souris dominées développent de l’athérosclérose lorsqu’elles ont encore jeunes. Ce phénomène, caractérisé par un épaississement et une perte d’élasticité des artères, est normalement associée à un âge avancé. Il est dû au dépôt de graisse sur la paroi des artères et peut résulter en la rupture de celles-ci. On peut donc, d’après cette étude, lier le stress à la prise de poids mais également à l’augmentation des risques cardiovasculaires.

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Ainsi, le stress social entraînerait chez la souris un vieillissement accéléré des organes, du système cardiovasculaire, le tout associé à une mauvaise santé. Ces résultats semblent montrer une chose: prendre du temps pour soi et se détendre au quotidien ne serait peut être pas qu’un luxe, cela pourrait également être un outil pour vivre mieux et plus longtemps.

Références:

[1] Razzoli M, Nyuyki‐Dufe K, Gurney A, et al. Social stress shortens lifespan in miceAging Cell2018;17:e12778. https://doi.org/10.1111/acel.12778

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Longévité : mieux vieillir grâce à votre bonne graisse

Mieux vieillir grâce à votre bonne graisse

Il existe deux types de tissus stockant les graisses dans le corps, les tissus adipeux blancs et tissus adipeux bruns. Le premier, majoritaire, dont la proportion augmente lorsque l’on grossit a bien pour rôle principal de stocker ces graisses. Au contraire, le tissu adipeux brun garde normalement une taille constante. Il utilise les graisses afin de maintenir le corps des animaux à sang chaud à la bonne température.

Cependant, un nouveau rôle de ce tissu pourrait bien avoir été élucidé cette année par des chercheurs de la Rutgers University-New Jersey Medical School. En effet, dans leur article dans la revue Aging Cell [1], ils expliquent avoir rendu ce tissu plus actif chez des souris, grâce à une mutation. Cela a augmenté leur longévité en bonne santé, et réduit leur accumulation de masse graisseuse.

RGS14 : un rôle dans l’élimination des graisses et le vieillissement

RGS14 appartient à un groupe de protéines qui régule l’activité de la famille des protéines G. Ces protéines sont impliquées dans la transmission de signaux entre l’extérieur et l’intérieur des cellules. Mais aussi surprenant que cela puisse paraître vu l’effet de sa mutation, la protéine RGS14 n’avait été étudiée jusqu’ici que pour son rôle dans le développement embryonnaire et dans le fonctionnement de certains neurones. Mais en effectuant la délétion du gène à l’origine de RGS14, l’équipe de Stephen F. Vatner réalise alors que les souris en étant dépourvues vivent non seulement plus longtemps, mais qu’en plus elles ne développent pas les signes de vieillissement habituels observés chez les souris du même âge. Des effets comme l’atrophie générale du corps ou bien la perte et le grisonnement des poils.

Les chercheurs décident alors d’observer plus précisément ces souris. Ils remarquent alors que, comparées à des souris normales, les souris mutées sont moins lourdes de quelques grammes comparées aux souris normales. Ils remarquent également qu’elles possèdent moins de masses graisseuses stockées sous forme de tissus adipeux blancs et plus de tissus adipeux brun que la normale. Ce changement, qui s’accompagne d’un métabolisme plus performant et d’une meilleure résistance aux basses températures, serait le responsable du vieillissement en bonne santé qu’ils observent.

Mais par quel processus? Les chercheurs s’interrogent ainsi sur le rôle des sirtuines, ces protéines généralement impliquées dans le maintien du corps en bonne santé face au vieillissement. Ils constatent alors que SIRT1, la sirtuine couramment associée à ce phénomène, est moins exprimée chez les mutants. Au contraire, ils observent qu’une autre sirtuine, SIRT3, impliquée dans la transition des tissus adipeux blancs vers l’état tissu adipeux brun, prend le relais de la première. En étudiant l’effet d’une double mutation de RGS14 et de SIRT3, ils montrent alors que les effets bénéfiques sur le métabolisme provoqués par leur première mutation dépendent bien de SIRT3.

Le tissu adipeux brun : une graisse responsable d’un vieillissement en bonne santé ?

La mutation provoquée par les chercheurs touchant l’intégralité du corps de la souris, il leur reste à prouver que les effets observés sont bien dus à la suractivité du tissu adipeux brun. Pour cela, ils décident d’échanger les tissus adipeux bruns de souris possédant la mutation du gène de la protéine RGS14 et de celles qui ne l’ont pas. Ils observent un effet surprenant : les souris non mutées recevant le tissu adipeux brun muté vieillissent mieux et en meilleure santé. D’un autre côté, les souris mutées recevant la graisse non mutée retournent à un vieillissement normal. 

Ainsi, un tissu adipeux brun rendu suractif aux dépens des tissus adipeux blancs permettrait d’augmenter la longévité en bonne santé chez la souris. Mais plus encore, l’équipe de Stephen F. Vatner ne vient-elle pas de trouver, à travers RGS14, une cible potentielle de traitement futur pour l’homme ?  Un traitement capable de faire une pierre deux coups: lutter contre le vieillissement, mais aussi contre l’obésité ? 

La réponse n’est hélas pas si simple. En effet, chez l’être humain, le tissus adipeux brun a presque disparu chez l’adulte et n’est nécessaire que chez le nourrisson. Néanmoins, on constate que chez les patients obèses, le tissu adipeux brun disparaît totalement au profit des tissus adipeux blancs [2]. Ceci laisse à penser qu’il existe un conflit similaire entre les deux types de tissus adipeux chez l’homme comme chez la souris. Il n’est donc pas encore temps d’enterrer un traitement basé sur les modifications de RGS14 !

Références:

[1] Vatner DE, Zhang J, Oydanich M, et al. Enhanced longevity and metabolism by brown adipose tissue with disruption of the regulator of G protein signaling 14Aging Cell2018;17:e12751.

[2] Cypess AM, Lehman S, Williams G et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans , N Engl J Med, 2009;360:1509–1517.

Baptiste Tesson

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Sénescence et anomalies chromosomiques : une nouvelle perspective

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Sénescence et anomalies chromosomiques : une nouvelle perspective

Il n’est pas nécessaire de rappeler que la sénescence cellulaire, cet état d’arrêt du cycle cellulaire, est une des causes les plus étudiées du vieillissement. Cibler la sénescence est devenu, en l’espace de quelques années, une stratégie de lutte considérable pour retarder le vieillissement. La dernière étude en date, publiée ce mois-ci dans Nature Communication, a relevé l’existence d’un lien entre la sénescence cellulaire et l’aneuploïdie. L’aneuploïdie est un nombre anormal de chromosomes dans une cellule, qui résulte d’une mauvaise ségrégation des chromosomes, juste avant la division de la cellule mère en deux cellules filles. Comme le cite les chercheurs dans leur article, le but de l’étude a été de comprendre le lien qui connecte cette anomalie chromosomique et la sénescence, pour développer un nouveau moyen de cibler la sénescence et le vieillissement.

Une nouvelle étude pour cibler la sénescence

Les expériences menées sur des fibroblastes humains issus de la peau de patients ont révélé qu’en vieillissant, les cellules se divisent plus lentement et le nombre de défauts suite à ces divisions était en augmentation ; l’aneuploïdie en fait partie. Les observations de fibroblastes de différentes générations ont, en effet, révélé que ce phénomène augmente avec l’âge ; en cause, le dysfonctionnement des éléments qui régulent le cycle cellulaire. Les scientifiques se sont notamment concentrés sur le facteur de transcription FoxM1 (Forkhead box M1), qui régule le passage de la phase de préparation cellulaire à la mitose à proprement parler. C’est un point de contrôle important qui vérifie que la cellule a bien répliqué son ADN et qu’elle est prête à se diviser : lorsque FoxM1 est réprimé, ce contrôle ne fonctionne pas bien et est associé à des défauts de mitose. En cohérence avec ce qui a été précédemment montré, les chercheurs ont également prouvé que lorsque FoxM1 était activé, les cellules au phénotype âgé ou atteintes de progéria (un grave syndrome de vieillissement prématuré) étaient secourues et se divisaient correctement. Mais quel lien avec l’aneuploïdie ? Les expériences de cette équipe ont montré que cette anomalie chromosomique était associée à l’arrêt du cycle cellulaire, et donc probablement à un problème de régulation de FoxM1 entraînant la sénescence totale des fibroblastes.

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Mauvaise migration des chromosomes et sénescence

La ségrégation aberrante des chromosomes de cellules âgées est donc associée à la répression de FoxM1. Des études antérieures ont supposé que les cellules sénescentes sortent du cycle cellulaire, ne mourant pas, mais ne pouvant pas non plus se diviser. L’étude a montré que la mauvaise ségrégation des chromosomes était suffisante pour déclencher l’arrêt complet et permanent du cycle cellulaire et donc induire la sénescence. En résumé, une mauvaise ségrégation des chromosomes avant la mitose est corrélée avec la répression de FoxM1 et le déclenchement précoce de la sénescence.

En temps normal, la perte de FoxM1 est dûe à des stress cellulaires, comme l’instabilité génomique ou la perte de la protéostasie, toutes deux des causes majeures du vieillissement. En restaurant FoxM1, les chercheurs ont réussi à retarder la sénescence de fibroblastes âgés ou atteints du syndrome de progéria. Cela implique que la régulation adéquate de FoxM1 pourrait devenir une piste thérapeutique intéressante pour lutter contre la sénescence cellulaire et apporter de nombreux bénéfices sur la durée de vie en bonne santé.

Référence :

[1] Joana Catarina Macedo, Sara Vaz, Bjorn Bakker, Rui Ribeiro, Petra Lammigje Bakker, Jose Miguel Escandell, Miguel Godinho Ferreira, René Medema, Floris Foijer & Elsa Logarinho, FoxM1 repression during human aging leads to mitotic decline and aneuploidy-driven full senescence, NATURE COMMUNICATIONS | (2018) 9:2834 | DOI: 10.1038/s41467-018-05258-6

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Mitochondries : la clef d’une seconde jeunesse pour un nouveau modèle de souris

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Mitochondries : la clef d’une seconde jeunesse pour un nouveau modèle de souris

Les mitochondries sont au centre de la recherche anti-vieillissement et la perturbation d’un certain nombre de leurs fonctions fait partie des 9 causes du vieillissement [1]. De multiples publications font état de l’implication du dysfonctionnement mitochondrial et de la baisse du nombre de mitochondries lors du vieillissement et les maladies liées à l’âge. Des études ont aussi suggéré que la quantité d’ADN mitochondrial diminuait avec l’âge et dans certains tissus, mais les connaissances à ce sujet restent minces. Une équipe de chercheurs de l’Université d’Alabama de Birmingham s’est penchée sur la question et a récemment prouvé que l’épuisement de l’ADN des mitochondries était impliqué dans certains changements phénotypiques associés à l’âge [2].

En effet, ces chercheurs ont créé un modèle de souris capables d’épuiser leur ADN mitochondrial. Ceci est possible en provoquant une mutation dans l’ADN polymérase qui devient alors incapable de répliquer l’ADN. Cette mutation est effective uniquement après l’ingestion de doxycycline, un antibiotique initialement utilisé pour empêcher la synthèse protéique des bactéries. On assiste ensuite à une baisse de la quantité d’ADN mitochondrial et, de facto, de l’activité des mitochondries, et ce, dans tout le corps. En quatre semaines, les souris ont progressivement changé de phénotypes : leurs poils devenant blancs et moins denses, allant jusqu’à l’alopécie. L’apparition de rides sur la peau et d’une inflammation a aussi été observée. Ces traits phénotypiques sont caractéristiques du vieillissement humain. D’autres changements associés à l’âge ont été observés : la perte de poids et de taille, une diminution des mouvements et une léthargie.

Les souris modèles montrent un phénotype âgé après l’épuisement de l’ADN des mitochondries

Long Long Life mitochondries nouveau modèle souris vieillissement ADN

L’épuisement de l’ADN mitochondrial a conduit au décès des souris étudiées. Seulement 50 % des souris ont vécu au-delà de 40 jours après l’ingestion de doxycycline, et toutes celles ayant survécu jusqu’au trentième jour perdaient leurs poils jusqu’à l’alopécie. Ces observations font état de l’urgence vitale de maintenir les fonctions des mitochondries pour la longévité. A noter également que la réponse, suite au traitement à la doxycycline, était différente entre mâles et femelles. Les chercheurs ont observé une plus grande perte des poils chez les femelles, ainsi qu’une formation plus sévère des rides, qu’ils imputent potentiellement à l’influence des hormones sexuelles qui contrôlent la fonction mitochondriale.

Pour prouver que ces changements phénotypiques étaient bien attribuables à l’épuisement de l’ADN mitochondrial, les chercheurs ont effectué des « expériences de sauvetage » : elles consistent à retirer la doxycycline, rétablissant ainsi la fonction de l’ADN polymérase. Cette action a restitué la quantité normale d’ADN des mitochondries et renversé les changements phénotypiques observés chez les souris. Les souris ont retrouvé une apparence normale après un mois d’arrêt du traitement, comme représenté sur l’image plus bas. De plus, des souris dites “contrôle” (non représentées) ne portant pas la mutation mais traitées avec de la doxycycline, ou porteuses de la polymérase mutée mais non traitées à la doxycycline, n’ont pas montré de phénotype âgé. Cette analyse témoigne que les changements phénotypiques ont été induits par l’épuisement de l’ADN mitochondrial, et peuvent être inversés en rétablissant la fonction des mitochondries [2].

Long Long Life mitochondries nouveau modèle souris vieillissement

Crédit : UAB

C’est grâce au modèle animal développé pour cette étude que les chercheurs ont réussi à répondre à certaines questions concernant le rôle de l’épuisement de l’ADN mitochondrial lors du vieillissement. Ces animaux génétiquement modifiés sont des outils prometteurs pour la recherche anti-âge. Les chercheurs pensent que les découvertes portées par ces souris pourraient permettre de développer des thérapeutiques contre les anomalies liées aux dysfonctionnements des mitochondries et, pourquoi pas, développer des traitements préventifs contre les rides et la perte de cheveux liées à l’âge [2].

Références

[1] Carlos Lopez-Otı́n, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer, The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 6, 2013, 1194-1217. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

[2] Bhupendra Singh, Trenton R. Schoeb, Prachi Bajpai, Andrzej Slominski, Keshav K. Singh. Reversing wrinkled skin and hair loss in mice by restoring mitochondrial function. Cell Death & Disease, 2018; 9 (7) DOI: 10.1038/s41419-018-0765-9

[3] University of Alabama at Birmingham. « Scientists reverse aging-associated skin wrinkles and hair loss in a mouse model: A gene mutation causes wrinkled skin and hair loss; turning off that mutation restores the mouse to normal appearance.. » ScienceDaily. ScienceDaily, 20 July 2018. <www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180720112808.htm>

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Éliminer les cellules sénescentes pour vieillir en bonne santé

Long Long Life Éliminer les cellules sénescentes pour vieillir en bonne santé

Éliminer les cellules sénescentes pour vieillir en bonne santé

La sénescence cellulaire, une des 9 causes du vieillissement exposée dans The Hallmarks of Aging [1], est définie comme un état d’arrêt du cycle cellulaire accompagné de changements phénotypiques de la cellule [1,2]. Ce processus est induit par différents stress tels que les dommages sur l’ADN, le raccourcissement des télomères ou encore l’inflammation. Le nombre de cellules sénescentes augmente avec l’âge au sein de multiples tissus, au cours de pathologies ou suite à une chimiothérapie, entre autres [2]. Cette sénescence entraînerait le dysfonctionnement des tissus et des organes avec l’âge. L’augmentation du nombre de cellules sénescentes au cours du vieillissement peut être expliquée par la baisse de leur élimination et, potentiellement, par l’augmentation de leur génération naturelle, bien que cette dernière cause ne soit pas admise de tous. Dans une étude récente publiée dans Nature [3], une équipe de scientifiques a montré que l’augmentation de l’abondance des cellules sénescentes entraînait l’augmentation des dysfonctionnements physiques chez des souris jeunes et âgées et que la suppression de ces cellules était associée à l’augmentation de la durée de vie en bonne santé des souris.

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En effet, lors de leurs expériences, les scientifiques ont réussi à induire des dysfonctionnements physiques chez des souris jeunes suite à la transplantation de cellules sénescentes. Ces résultats ont été obtenus avec un petit nombre de cellules sénescentes, et un nombre encore plus petit de ces cellules a été suffisant chez des souris âgées pour contribuer à la perte de fonctions physiques et à une diminution de la survie [3]. Pour les chercheurs, ces résultats attestent de l’impact des cellules sénescentes sur les dysfonctionnements physiques observés avec l’âge et de leur rôle sur la durée de vie des souris [3]. Ainsi, les cellules sénescentes pourraient devenir les cibles thérapeutiques privilégiées pour améliorer la durée de vie en bonne santé.

Quelles thérapeutiques contre les cellules sénescentes ?

Il existe depuis peu une nouvelle classe de composés nommés les sénolytiques, des médicaments qui permettent de cibler spécifiquement et d’éliminer les cellules sénescentes. Parmis eux, la quercétine et le dasatinib ont été les premiers étudiés [4]. Cette même équipe de chercheurs avait auparavant montré que ces deux composés étaient capables d’éliminer des cellules sénescentes humaines et murines [4]. Dans leur nouvelle étude, ils ont cherché à vérifier ces observations en expérimentant l’effet de ce même mélange de sénolytiques sur des tissus adipeux humains. Obtenus à partir de personnes obèses, ces tissus montrent une accumulation forte de cellules sénescentes [3]. Ces cellules sécrètent un ensemble de facteurs tels que les cytokines pro-inflammatoires et des chemokines, qui vont contribuer au dysfonctionnement physique de tissus et d’organes lors du vieillissement. Les résultats de ces expériences ont montré qu’administrer des sénolytiques était associé à une diminution du nombre de cellules sénescentes ainsi qu’une diminution de la sécrétion des cytokines dans les tissus humains, soulignant l’importance de la signalisation et la communication entre les cellules dans les processus de vieillissement [3]. Enfin, leur étude a démontré qu’éliminer les cellules sénescentes atténuait les dysfonctionnements physiques et augmentait la durée de vie en bonne santé des souris, même âgées [3].

Cette nouvelle étude relative aux cellules sénescentes fournit les preuves de leur implication dans les dysfonctionnements physiques qui accompagnent le vieillissement des souris et conduit à la diminution de leur durée de vie. Ces cellules peuvent être ciblées par une nouvelle classe de médicaments qui permettent de les éliminer, les sénolytiques, entraînant ainsi la diminution des dysfonctionnements physiques. Toujours selon l’étude, éliminer la charge de cellules sénescentes retrouvée lors du vieillissement permettrait aussi d’allonger la durée de vie. Les sénolytiques pourraient potentiellement devenir une nouvelle classe de composés actifs luttant contre le vieillissement et améliorant la durée de vie en bonne santé des personnes âgées.

Références

[1] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer, The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 6, 2013, 1194-1217.

[2] Salama et al. Cellular senescence and its effector programs, GENES & DEVELOPMENT 28:99–114.

[3] Ming Xu, Tamar Pirtskhalava, Joshua N. Farr, Bettina M. Weigand, Allyson K. Palmer, Megan M. Weivoda, Christina L. Inman, Mikolaj B. Ogrodnik, Christine M. Hachfeld, Daniel G. Fraser, Jennifer L. Onken, Kurt O. Johnson, Grace C. Verzosa, Larissa G. P. Langhi, Moritz Weigl, Nino Giorgadze, Nathan K. LeBrasseur, Jordan D. Miller, Diana Jurk, Ravinder J. Singh, David B. Allison, Keisuke Ejima, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Hajrunisa Cubro, Vesna D. Garovic, Xiaonan Hou, S. John Weroha, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, Sundeep Khosla, Tamara Tchkonia and James L. Kirkland, Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age, Nature medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9

[4] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658

Anne Fischer

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