Fight Aging! Extraits

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Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

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Quelques articles de Fight Aging! :

  • L’influence potentielle des microbes intestinaux sur la progression de la sarcopénie
  • La recherche sur le vieillissement: les décennies perdues du XXe siècle
  • Des vésicules de cellules jeunes renversent les métriques de vieillissement de cellules âgées
  • Aubrey de Grey sur la lutte contre le vieillissement : quelles avancées, et pour quand ?
  • Mitochondrial Transfer Partially Reverses Some Consequences of Oocyte Aging
  • L’excès de tissus adipeux endommage durablement les cellules souches, même s’ils sont perdus
  • MCP-1 comme biomarqueur potentiel de l’âge biologique

L’influence potentielle des microbes intestinaux sur la progression de la sarcopénie

La sarcopénie est le nom donné à la perte de masse musculaire et de force caractéristique liée à l’âge qui affecte tous les adultes plus âgés et qui, à terme, contribue de façon significative à la faiblesse liée au vieillissement. Depuis une dizaine d’années, les chercheurs américains s’agitent pour que la sarcopénie soit officiellement définie comme un état pathologique, sans succès pour l’instant. En effet, il s’agit là d’un symbole qui montre l’effet étouffant d’une réglementation lourde dans la pratique. Tant que la FDA ne considère pas la sarcopénie comme une maladie, il devient beaucoup plus difficile d’obtenir du financement pour la recherche et le développement de thérapies potentielles; les grandes entreprises commerciales ne l’envisageront pas sérieusement et, à leur tour, ce manque d’intérêt se propage aux premiers stades du financement de la recherche, à but lucratif et non lucratif. Tout le domaine est ralenti à cause de critères arbitraires non remplis.

De nombreuses causes peuvent contribuer à la sarcopénie, toutes au moins assez plausibles et accompagnées d’un bon nombre de preuves. Baisse de l’apport protéique chez les personnes âgées; traitement défectueux de la leucine, acide aminé; comportement sédentaire; inflammation chronique qui perturbe la signalisation et le comportement cellulaire nécessaire au maintien normal des tissus; diminution de l’activité des cellules souches liée à l’âge; infiltration des muscles par les tissus adipeux; modifications de la dynamique mitochondriale qui réduisent la production d’énergie; diminution des vaisseaux sanguins qui réduisent l’oxygénation; et perte des jonctions neuromusculaires fonctionnelles, pour ne citer que quelques exemples. Les dernières études animales indiquent fermement que le déclin des cellules souches en est la cause principale, mais il y a encore beaucoup de recherche, collectivement, pour tous les autres mécanismes potentiels. Comme dans beaucoup d’autres domaines du vieillissement, la voie la plus rapide pour attribuer une importance relative est probablement de commencer à fixer les causes une par une et de voir ce qui se passe en conséquence.

Dans l’article mentionné ici, les chercheurs considèrent les changements liés à l’âge dans le microbiome intestinal comme un moyen de donner plus de sens à ce qui a été rapporté des conséquences nutritionnelles de la sarcopénie. Au cours des dernières années, les travaux d’un nombre croissant de groupes de recherche ont laissé entendre que les bactéries de l’intestin ont une influence sur les variations naturelles du rythme du vieillissement, peut-être dans une mesure comparable à celle de l’exercice. De plus, les bactéries intestinales sont responsables d’une partie des nombreux mécanismes variés par lesquels la diminution de l’apport calorique ralentit le vieillissement. Les démonstrations les plus convaincantes sont celles où le transfert de bactéries intestinales des jeunes animaux vers les animaux âgés prolonge la vie. C’est une autre question de savoir si des découvertes de grande importance médicales en découleront, cependant, considérez combien de temps et d’efforts ont été dépensés pour essayer d’inverser l’exercice d’ingénierie et la restriction calorique, avec peu de preuves à ce jour. Le microbiome intestinal et son interaction avec notre biologie est au moins aussi complexe, voire plus complexe. L’ampleur des avantages potentiels n’est tout simplement pas si grande dans l’absolu – peut-être quelques années supplémentaires de vie. Il y a de meilleures occasions de poursuivre avec les mêmes efforts et le même financement, comme c’est le cas pour tous ceux qui font partie du portefeuille de recherche sur le rajeunissement de SENS.

Le microbiote de l’intestin vieillissant à la croisée des chemins entre la nutrition, la fragilité physique et la sarcopénie: y a-t-il un axe intestin-muscle?

La sarcopénie est un syndrome gériatrique à prévalence élevée chez les personnes âgées; sa présence est estimée à 35 % dans les services hospitaliers. Les personnes âgées voient généralement leur apport énergétique et nutritif diminuer avec l’âge. Ce phénomène est généralement dû à la perte d’appétit liée à l’âge, appelée « anorexie du vieillissement », dont la physiopathologie n’est que partiellement comprise. Elle peut également dépendre de besoins énergétiques accrus dus à une inflammation aiguë ou chronique, entraînant une « malnutrition liée à la maladie ». La malnutrition et la sarcopénie se retrouvent souvent chez les patients âgés, si bien que l’un des piliers de la prévention et du traitement de la sarcopénie est la promotion d’une nutrition adéquate. La prescription d’apports adéquats en protéines, vitamine D, antioxydants et acides gras polyinsaturés à longue chaîne a été particulièrement soulignée dans ce domaine, car ces nutriments sont capables de contrer la résistance anabolique, de favoriser la synthèse des protéines et de moduler l’inflammation, prévenant ainsi ses conséquences néfastes sur les cellules musculaires.

Le microbiote intestinal humain est composé de 1014 bactéries, virus, champignons, protozoaires et archées, avec un patrimoine génétique 150 fois plus important que celui de l’hôte. Il établit une relation symbiotique avec l’hôte, par laquelle des facteurs environnementaux et génétiques individuels peuvent façonner sa composition, tandis que la physiologie de l’hôte est influencée et s’adapte à sa présence. Chez les individus sains, le microbiome intestinal comprend généralement entre 1100 et 2000 taxons bactériens, dont la plupart ne peuvent être cultivés avec les techniques microbiologiques traditionnelles.

La situation géographique et l’alimentation sont les principaux facteurs environnementaux qui expliquent les différences entre les individus dans la composition des microbes intestinaux sains. Après l’âge de 65 ans, la résilience des microbiotes intestinaux est généralement réduite, de sorte que sa composition globale est plus vulnérable aux changements de mode de vie, aux traitements médicamenteux comme les antibiotiques et aux maladies. Par conséquent, la richesse des espèces (c. -à-d. le nombre de taxons que les analyses métagénomiques sont en mesure d’identifier) est réduite, et la variabilité entre les individus est accrue. Un nombre plus faible d’espèces, une diminution de la représentation des taxons ayant une activité prétendue de promotion de la santé et l’expansion d’Anaerotruncus, de Desulfovibrio, de Coprobacillus et d’agents pathogènes opportunistes Gram-négatifs sont les changements les plus importants qui ont été démontrés dans différents contextes cliniques. Ces caractéristiques distinctives du microbiome intestinal des personnes âgées permettent de supposer son implication dans le processus de vieillissement avec des mécanismes multiples.

Dans une étude pionnière sur la cohorte ELDERMET, il a été démontré que la richesse en espèces du microbiote fécal des sujets âgés est inversement liée à la performance physique. Une analyse secondaire de la même cohorte a récemment révélé que, chez les résidents de la communauté, la présence d’une fragilité, mesurée à l’aide de l’indice Barthel, est associée à un profil microbiologique de l’intestin semblable à celui des résidents des foyers de soins, avec une représentation accrue d’Anaerotruncus, de Desulfovibrio et de Coprobacillus. Ces résultats ne sont pas purement spéculatifs; ils ont des corrélats cliniques importants. Par exemple, la dysbiose intestinale microbiotique peut être associée à une réduction de la survie chez les personnes âgées fragiles ou handicapées. De plus, la surreprésentation d’agents pathogènes opportunistes dans le microbiote intestinal de patients âgés multi-morbides fragiles peut également augmenter le risque de développer des infections.

Toutefois, ces études n’établissent aucune relation de cause à effet entre la dysbiose intestinale et la fragilité physique, en raison de leur conception transversale. Plusieurs composés produits ou modifiés par le microbiote intestinal peuvent entrer dans la circulation systémique et, en fin de compte, influencer les cellules musculaires squelettiques. Par exemple, un microbiote intestinal sain est capable de produire des quantités significatives d’acide folique et de vitamine B12, ce qui peut améliorer l’anabolisme musculaire. Les médiateurs présumés les plus étudiés de l’effet du microbiote intestinal sur la fonction musculaire squelettique sont les acides gras à chaîne courte (AGCS). Ces substances sont généralement dérivées du métabolisme bactérien des éléments nutritifs, comme les protéines, qui sont introduits par l’alimentation. Leurs principales cibles sont les mitochondries musculaires squelettiques.

La seule étude d’intervention menée sur des patients âgés et visant à explorer les effets des modifications du microbiote intestinal sur les résultats musculaires squelettiques portait sur l’administration de prébiotiques, c’est-à-dire de substances favorisant la surexpression des bactéries bénéfiques. Dans le cadre d’un essai comparatif randomisé, les chercheurs ont recruté 60 patients âgés qui ont reçu un traitement avec une formulation prébiotique comprenant des fructo-oligosaccharides et de l’inuline contre un placebo pendant 13 semaines. Étonnamment, le groupe de traitement a connu une amélioration dans deux résultats de la fonction musculaire: l’épuisement et la force du poing. Ainsi, ces données étayent l’hypothèse d’une modulation de la fonction musculaire par microbiote intestinale. Malheureusement, aucune autre étude n’ a encore exploré ce domaine.

La littérature de référence actuelle étaye l’hypothèse selon laquelle le microbiote intestinal peut être impliqué dans l’apparition et l’évolution clinique de la sarcopénie. La nutrition étant l’un des principaux déterminants de la composition des microbiote intestinaux, et étant également impliquée dans la pathogenèse de la sarcopénie, le microbiote intestinal peut se trouver à la croisée physiopathologique entre ces deux éléments. Certains taxons microbiens clés peuvent jouer un rôle important dans la détermination de la structure et du fonctionnement musculaire en produisant des médiateurs métaboliques qui influencent la physiologie de l’hôte après l’absorption de la muqueuse intestinale. La Glycine bétaïne, le tryptophane, les acides biliaires et le SCFA, à savoir le butyrate, sont les plus prometteurs de ces médiateurs présumés.

La recherche sur le vieillissement: les décennies perdues du XXe siècle

Nous connaissons plus ou moins l’histoire récente de la science de la longévité, à partir des années 1990, à une époque où la petite communauté scientifique qui s’intéressait au vieillissement était défensive et autogérée, peu intéressée pour traiter le vieillissement comme une maladie. Les jeunes chercheurs ont été découragés de réfléchir à l’intervention sur les mécanismes du vieillissement, ou à tout espoir d’allonger la durée de vie humaine. Faire valoir ouvertement ce genre de point de vue était un suicide professionnel. Des chercheurs établis dans le domaine se considéraient comme assiégés par un raz-de-marée d’absurdités envahissantes et nuisibles générées par la communauté anti-âge des pilules, des potions et des mensonges, nuisant ainsi aux perspectives de créer des établissements de recherche financés par les fonds publics pour s’attaquer à des conditions spécifiques liées à l’âge, comme la maladie d’Alzheimer.

Puis vint le travail montrant que les mutations monogéniques pouvaient prolonger la vie des espèces à courte durée de vie. Une redécouverte de la plasticité de la longévité en réponse au stress environnemental chez les vers, les mouches et les souris a progressé à partir de là. En particulier, l’intérêt et le financement pour la recherche sur la restriction calorique, l’exploitation de la biochimie de la réponse des mammifères à l’apport calorique faible, une partie du champ mis de côté et en grande partie perdu depuis les années 1930, ont été de plus en plus d’intérêt et de financement. Puis le mouvement de recherche sur le rajeunissement du SENS est apparu peu après 2000, et le dégel d’une communauté de chercheurs gelés a commencé sérieusement. Rien ne progresse rapidement dans les sciences, même le changement culturel, et on parle de la fin des années 2000, au moment où les jeunes chercheurs pouvaient aisément parler en public et publier des articles sur le traitement du vieillissement comme un état pathologique sans conséquences sur leur carrière. Néanmoins, cela s’est produit, et les choses se sont accélérées à partir de là. Aujourd’hui, les thérapies sénolytiques capables d’éliminer les cellules sénescentes, une des causes du vieillissement, sont en cours de développement commercial, et le milieu de la recherche est très enthousiaste pour ce mode d’intervention dans le processus de vieillissement. Le dégel est terminé et le milieu de la recherche tient maintenant ses promesses, sans se préoccuper du marché de la lutte contre le vieillissement, qui est aussi insensé et mensonger qu’il y a trente ans.

Mais que s’est-il passé entre les années 1930 et 1990? Pourquoi la recherche sur la restriction calorique a-t-elle été abandonnée? Comment la compréhension du vieillissement a-t-elle évolué au cours du XXe siècle? En regardant l’histoire en arrière, nous voyons tant d’intérêt passé pour le vieillissement et la longévité que de brefs éclairs, quelques individus l’entreprenant comme faisant partie de leurs intérêts de recherche plus larges. Peu d’éléments cohérents émergent jusqu’ à notre époque; c’est un ensemble d’individus, et non une communauté. Il est difficile de comprendre la culture de l’époque à partir de ces quelques points de référence, la mesure où l’intervention sur le vieillissement était oui ou non un point d’intérêt pour un groupe particulier. Même la science-fiction du milieu du XXe siècle, qui éclaire habituellement les limites de la réflexion scientifique, n’est pas d’une grande aide sur ce sujet. La seule ressource historique rassemblée que je connaisse est « A History of Life-Extensionism In The Twentieth Century »d’Ilia Stambler, qui fournit en fait beaucoup plus d’information sur un certain nombre de personnes qui étaient à leur apogée d’intérêt sur le sujet du vieillissement à la fin des années 1800, par rapport à ce qui se passait entre 1930 et 1950.

Nous pouvons jeter un regard rétrospectif sur une série d’enquêtes individuelles sur le vieillissement dans l’ensemble des progrès technologiques très rapides réalisés au cours des décennies de part et d’autre de 1900, qui ont mené, par exemple, à des études sur la restriction calorique pour ralentir le vieillissement et prolonger la vie saine chez les rats, menées dans les années 1930. Tout cela semble une progression logique de compréhension et de croissance, menant quelque part. Pourtant, après cela, au sein de la communauté scientifique, il semble que l’étude du vieillissement est devenue de plus en plus déconnectée des pensées pratiques de prolonger la vie. Plus les chercheurs s’approchaient de la compréhension des causes du vieillissement, plus ils s’éloignaient de toute intervention organisée – le champ s’est tourné vers le traitement des affections liées à l’âge, établissant une ligne de démarcation entièrement artificielle entre le vieillissement et la maladie. Je ne comprends pas pourquoi cela s’est produit, du moins dans les premières décennies qui ont suivi les années 1930; après cela, il est toutefois possible d’établir des liens et de tirer des conclusions.

À l’exception de la théorie précoce de l’agrégation amyloïde par Alois Alzheimer, les causes du vieillissement décrites dans les propositions de recherche sur le rajeunissement du SENS ont toutes été découvertes, et ces découvertes affinées, au cours des trente années qui se sont écoulées entre 1955 et 1985. La période comprise entre les années 1960 et 1990 englobe également la croissance et le succès du marché de la lutte contre le vieillissement en dehors de la communauté scientifique, probablement stimulée par les premières découvertes scientifiques, mais prenant une vie à part, alors que les gens se rendaient compte du profit qu’il était possible de réaliser dans cette incarnation moderne et plus sophistiquée des vieux canulars concernant les élixirs de la vie. Pour chaque groupe qui a abordé sérieusement la lutte contre le vieillissement, dix autres vendaient allègrement des produits de toutes sortes et dénaturaient les découvertes scientifiques.

L’allongement de la durée de vie était l’un des principes de la culture des années 1960 et 1970 qui a été propagée par des gens comme Timothy Leary, qui a écrit avec optimisme sur les méthodes scientifiques pour prolonger de façon spectaculaire la durée de vie humaine. Il y a probablement des gens dans le public assez vieux et assez californiens pour se souvenir de SMI2LE – Space Migration, Intelligence Increase, and Life Extension. L’ère du Verseau a eu son pendant technologique – maintenant un avenir rétroactif trop optimiste, dont seules certaines parties étaient atteignables dans le temps prévu. Mais ce mouvement ne faisait aucunement partie de la petite communauté scientifique qui étudiait le vieillissement, et les membres de cette communauté de chercheurs ont rejeté tout cela, avec le bébé et l’eau du bain.

Ainsi, selon une approximation très grossière, les recherches sur le vieillissement dans la seconde moitié du XXe siècle semblent avoir été dirigées par des dynamiques concurrentes d’enthousiasme populaire commercialement coopté contre le rejet de cet enthousiasme comme menace par la tour d’ivoire. Il n’ y a jamais eu un grand nombre de leaders d’opinion des deux côtés, et les sommes d’argent en jeu n’ont jamais été vraiment énormes, mais tout cela s’est produit dans une période de croissance, de fondation et de potentiel de part et d’autre de la clôture. Aurait-il pu en être autrement, pour qu’on parvienne à un meilleur résultat pour la science de la longévité? Ces décennies ont-elles été perdues en termes de progrès qui auraient pu être réalisés vers des technologies saines de prolongation de la vie utile?

Tout se résume finalement à l’économie. Il est raisonnable de considérer que les progrès n’ont eu lieu que dans la communauté scientifique bloquée du début des années 1990 parce que la biotechnologie s’était améliorée rapidement après le début de la révolution informatique. La baisse des coûts et l’augmentation de la capacité de produire des résultats par unité de dépense signifient qu’il faut demander à moins de personnes la permission d’effectuer une étude en particulier. Plus d’exploration par ceux qui ont des vues hérétiques et une curiosité utile. Néanmoins, nous pouvons imaginer un monde très différent, dans lequel la course institutionnelle à l’espace des années 50 et suivantes était plutôt axée sur la biotechnologie et le vieillissement. Jusqu’où pouvons-nous aller aujourd’hui, compte tenu des investissements massifs dans ce domaine? C’est difficile à dire. Le projet sur le génome humain, par exemple, aurait-il pu être mené à n’importe quel prix dans les années 1970? Ou quelque chose d’analogue? La découverte de médicaments et l’évaluation cellulaire étaient des processus péniblement lents et coûteux à l’époque; aurait-il été possible de découvrir des produits pharmaceutiques sénolytiques avec une fiabilité quelconque?

Mais c’est là la source de toute réponse à la question : dans quelle mesure la seconde moitié du XXe siècle a été une série de décennies perdues en matière de vieillissement. Nous savons que la communauté scientifique s’est retirée de l’engagement dans le but de prolonger la vie humaine, laissant cela au marché de la lutte contre le vieillissement, une communauté qui n’ a guère fait grand usage de la longévité humaine, compte tenu de tous les efforts déployés, et qui a généré beaucoup de fraude, de mensonges et d’attentes erronées en cours de route. Une génération s’est écoulée avant que l’occasion ne se présente de changer cet état de choses, mais il est tout à fait possible que le résultat pratique n’aurait pas été si différent si cela s’était produit autrement.

Long longe life longévité viellissement transhumanismeDes vésicules de cellules jeunes renversent les métriques de vieillissement de cellules âgées

Une grande partie de la signalisation constante qui a lieu entre les cellules est véhiculée par des microvésicules et des exosomes, des paquets de molécules liées à la membrane. Les chercheurs constatent que le contenu des vésicules change de façon caractéristique avec l’âge, une des nombreuses réactions cellulaires aux niveaux croissants de dommages moléculaires et de stress environnemental. Certains de ces changements pourraient être utiles comme marqueurs de la sénescence cellulaire, un des changements les plus importants dans l’état cellulaire associé à l’âge. Il devrait également être possible d’utiliser des vésicules convenablement formées pour ajuster le comportement cellulaire in situ, de manière à stimuler une plus grande régénération. Peut-être que ces vésicules sont récoltées à partir de jeunes cellules, ou peut-être qu’elles peuvent être fabriquées directement. Beaucoup de la classe actuelle des thérapies cellulaires largement utilisées pourrait en théorie être remplacée par l’administration de vésicules, car les thérapies cellulaires obtiennent leurs résultats bénéfiques par la signalisation, et non par d’autres activités cellulaires.

Un autre des changements les plus importants de l’état cellulaire qui se produit avec l’âge est le déclin de l’activité des cellules souches. Les cellules souches sont responsables de l’approvisionnement en cellules somatiques pour le maintien et la régénération des tissus, et la perte progressive de cet approvisionnement contribue à l’échec progressif du fonctionnement des tissus et des organes plus tard dans la vie. Il y a amplement de preuves qui laissent croire que, du moins dans les populations de cellules souches les plus étudiées à ce jour, comme celles qui soutiennent les tissus musculaires squelettiques, il s’agit au moins autant d’un problème de signalisation qu’un problème de dommages aux cellules elles-mêmes. Les cellules souches réagissent à l’état d’endommagement et au comportement des autres cellules dans la niche qui les soutient, comme le reflètent les molécules de signalisation qu’elles reçoivent. Le consensus actuel au sein de la communauté scientifique est que cette réponse aux dommages causés par le vieillissement a évolué pour réduire le risque de cancer, une partie de l’espérance de vie humaine actuelle comme un équilibre entre la mort par cancer et la mort par diminution lente de la fonction tissulaire.

Au fur et à mesure que l’intérêt de la communauté de recherche pour la signalisation des vésicules augmente, nous devrions nous attendre à voir davantage de résultats de recherche comme celui qui suit, dans lequel les scientifiques constatent que la délivrance de vésicules à partir de jeunes cellules niche peut rétablir une fonction plus jeune aux cellules souches hématopoïétiques âgées, la population résidant dans la moelle osseuse et responsable de la production de sang et de cellules immunitaires. Il semble plausible que nous soyons à la veille d’un changement de cap important dans le domaine de la médecine régénérative, un changement fondé sur une meilleure compréhension de la façon dont les cellules s’influencent les unes les autres par le biais de processus de signalisation, et sur l’identification des signaux qui sont des déterminants importants des changements dans la régénération et l’activité des cellules souches qui se produisent au cours du vieillissement.

Aubrey de Grey sur la recherche contre le vieillissement: Quelles avancées, et pour quand ?

Aubrey de Grey, de la Fondation SENS Research, était de retour pour présenter récemment aux employés de Google une conférence dans le cadre de la série  » Talks at Google « . Le point de vue du SENS sur le vieillissement est facile à résumer : le vieillissement est causé par des dommages moléculaires accumulés dans les cellules et les tissus; voici la liste des types de dommages appuyés par des données probantes; voici un ensemble de moyens de réparer ces dommages, qui pourraient tous être construits d’ici une décennie ou deux compte tenu du financement. C’est la vision d’un ingénieur qui considère que le vieillissement est un phénomène nuisible qu’il faut corriger, la haute priorité accordée à cette solution découle du fait que le vieillissement cause de loin plus de souffrances et de décès que n’importe quelle autre partie de la condition humaine. Que SENS soit aussi simple, l’ingénierie logique de la recherche scientifique, explique probablement pourquoi les membres de la communauté du génie logiciel ont, dès le début, constitué une fraction importante de ceux qui ont contribué au financement de la recherche SENS. Elle résonne: décomposer le problème à la racine, rassembler les faits, les évaluer, agir sur eux.

Aubrey de Grey, PhD: »The Science of Curing Aging » | Discussions chez Google
Aubrey de Grey, chef de la direction scientifique, présente les recherches actuelles de la Fondation de recherche SENS sur les thérapies susceptibles d’ajouter des décennies de vie saine pour les adultes d’aujourd’hui, ainsi que les travaux que la Fondation a déjà réalisés dans le cadre de démarrages réussis. M. de Grey explique également comment le travail de la SRF s’inscrit dans le contexte de l’effort mondial de recherche sur la lutte contre le vieillissement et pourquoi il bénéficie d’un large soutien d’experts.

Comme le souligne de Grey dans son exposé, si c’est si simple, pourquoi doit-il faire le tour du monde pour solliciter des appuis en faveur de la recherche sur le rajeunissement? Il y a ici deux catégories de défis. La première est que la plus grande partie de la communauté scientifique ne recueillera pas de sa propre initiative des fonds pour travailler sur la plupart des pistes de la recherche sur le rajeunissement, du moins pas avant qu’il ne soit évident au-delà de la réfutation qu’une approche particulière fonctionnera – ce qui signifie que les études animales montrent une prolongation de vie significative et fiable au minimum. Il s’agit d’une communauté extrêmement conservatrice et peu encline à prendre des risques. Examinons par exemple la recherche sur les cellules sénescentes avant et après la démonstration en 2011 de l’allongement de la durée de vie chez les animaux progéroïdiens par la destruction des cellules sénescentes. Avant cela, il n’ y avait presque pas de financement, et très peu de chercheurs ont fait des efforts pour étudier ce domaine, malgré le fait que des décennies de données probantes soutiennent fortement le rôle de la sénescence cellulaire comme cause du vieillissement. L’étude elle-même a été financée par la philanthropie, rejetée par les institutions de financement établies. Au cours des quelques années qui ont suivi, une avalanche d’intérêt et de financement s’est manifestée, ce qui a mené à l’arrivée de candidats médicaments sénolytiques et à l’arrivée de nouvelles start-up qui ont amené le rajeunissement dans les cliniques par le biais de l’élimination des cellules sénescentes.

Mais il reste encore de nombreuses pistes de recherche sur le rajeunissement qui sont tout aussi prometteuses, tout aussi susceptibles de produire des effets importants sur la santé et le renversement du vieillissement, et pourtant, le milieu de la recherche les ignore largement. Rupture de la réticulation du glucosépane pour inverser la perte d’élasticité tissulaire, par exemple. La philanthropie de la Fondation de recherche SENS et des groupes apparentés est la seule raison pour laquelle il y a des progrès significatifs dans ces domaines – mais dès que les premières études seront en cours pour montrer des résultats significatifs sur le vieillissement des animaux, exactement les mêmes choses se produiront là-bas que pour les cellules sénescentes. Il suffit d’un financement suffisant pour construire les premières démonstrations technologiques.

La deuxième forme de défi, c’est que le grand public n’est aucunement engagé dans le déclin futur du vieillissement. Les gens réagissent mal au fait d’être directement mis au défi du vieillissement comme source de douleur, de misère et de mort. Ils déploient des arguments écologistes et de classe contre le déploiement de la médecine pour aider à faire reculer le vieillissement et à prolonger la vie, tout en soutenant des causes telles que la recherche sur le cancer ou la recherche sur la maladie d’Alzheimer. C’est exactement la même chose sous le capot! Peu d’individus plaident en faveur d’un arrêt de la recherche sur le cancer parce que trop peu de gens meurent et que trop de gens vivent plus longtemps, ou parce que certaines personnes recevront les traitements avant d’autres, et pourtant le citoyen moyen dans la rue pourrait bien répondre avec inquiétude au sujet du traitement du vieillissement comme une condition médicale, précisément parce qu’il y aurait moins de souffrance, moins de décès ou parce que le tiers monde n’en bénéficierait pas immédiatement.

Tout compte fait, d’étranges confusions et des malentendus concernant le vieillissement et le potentiel d’inverser le vieillissement sont largement répandus. Les gens croient à tort que les thérapies seront si coûteuses qu’elles seront réservées à l’élite. Ou que les thérapies maintiendront les gens dans un état de décrépitude croissante plutôt que de rendre les patients plus jeunes et en meilleure santé plus longtemps. Ou que les ressources seront épuisées si les gens vivent encore un peu plus longtemps. Dans la pratique, cela se manifeste par un manque de financement philanthropique facilement accessible à plus grande échelle, nécessaire pour résoudre le premier défi mentionné ci-dessus, la production de démonstrations technologiques pour convaincre la communauté scientifique. Nous devons tous travailler beaucoup plus dur que d’autres causes médicales connexes pour financer la recherche sur le rajeunissement précoce nécessaire pour faire reculer les causes du vieillissement. C’est pourquoi nous devons défendre la cause.

L’excès de tissus adipeux endommage durablement les cellules souches, même s’ils sont perdus

De nombreuses études épidémiologiques ont démontré qu’un excès de graisse viscérale causerait des dommages durables aux systèmes corporels, même après la perte de cette graisse. Plus elle est longue, et plus il y en avait, plus vous êtes mal en point. Vous vous souviendrez peut-être d’une étude qui a constaté que le poids maximal à vie était un meilleur indicateur de mortalité liée à l’âge que d’autres mesures, par exemple, ce qui laisse entendre que certaines formes de conséquences persistent même si le poids est perdu. L’étude identifie ici un mécanisme possible pour expliquer ce type de résultat; les auteurs découvrent un impact durable sur les populations de cellules souches responsables de la génération des cellules du système immunitaire et d’autres parties de l’approvisionnement sanguin.

L’obésité continue de peser sur le compartiment des cellules souches hématopoïétiques, modifiant l’équilibre des types de cellules qui y sont produites, même après que le corps ait perdu du poids. Sous le stress de l’obésité, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) commencent à surexprimer un gène régulateur qui fait basculer la production sanguine vers les cellules myéloïdes et peut même favoriser le devenir préleucémique. Ce changement dans l’expression des gènes, qui s’aggrave avec le temps, entraîne une dérégulation durable, même si les CSH sont transplantés dans un environnement normal.

Bien que ces résultats proviennent d’une étude qui reposait sur un modèle murin de l’obésité, ils soulèvent des questions sur l’utilisation de CSH isolés de personnes obèses dans les procédures de transplantation thérapeutique. « On sait peu de choses sur la façon dont l’obésité chez les donneurs de moelle osseuse pourrait affecter la qualité du compartiment des cellules souches hématopoïétiques. Nous voulons mieux comprendre les altérations moléculaires de l’obésité afin de prédire les risques potentiels associés à l’utilisation thérapeutique des cellules souches isolées de donneurs obèses. »

L’équipe de recherche a retracé la dysrégulation du compartiment CSH jusqu’ à l’expression modifiée du Gfi1, un facteur de transcription. « Mécaniquement, nous établissons que le stress oxydatif induit par l’obésité perturbe l’expression du facteur de transcription Gfi1 et qu’une augmentation de l’expression Gfi1 est nécessaire pour la fonction anormale du CSH induite par l’obésité. Ces résultats démontrent que l’obésité produit des changements durables dans la fonction et le phénotype du CSH et que l’élévation de l’expression du Gfi1 en réponse à l’environnement oxydatif est un facteur clé de la modification des propriétés du CSH observée dans l’obésité. »

Bien que les effets du stress chronique sur l’organisme soient encore mal compris, les recherches démontrent que le stress lié à l’âge et à l’environnement peut réduire la diversité des cellules saines de notre appareil sanguin. « Il est maintenant entendu que le compartiment des cellules souches du sang est composé de nombreux sous-ensembles cellulaires. Cela comprend le maintien de la diversité des cellules souches sanguines nécessaires à la production de cellules sanguines dont l’organisme a besoin pour fonctionner correctement. »

Long longe life longévité viellissement transhumanismeMCP-1 comme biomarqueur potentiel de l’âge biologique

Les chercheurs ajoutent ici une corrélation supplémentaire entre la biochimie du sang et le vieillissement à la liste croissante. Plus le nombre de mesures simples pouvant être associées au déclin lié à l’âge est élevé, plus les chercheurs sont susceptibles de trouver une combinaison algorithmique de ces mesures qui reflète assez fidèlement l’âge biologique. À l’heure actuelle, les horloges épigénétiques fondées sur l’évaluation des modèles de méthylation de l’ADN sont en tête du peloton de biomarqueurs potentiels du vieillissement parce qu’ils sont en fait un ensemble combiné de mesures plus petites, celles qui sont faites par les cellules elles-mêmes. De nombreux changements spécifiques de méthylation de l’ADN sont des réactions aux dommages cellulaires et au dysfonctionnement du vieillissement. Cependant, d’autres approches combinant des mesures du vieillissement et des réactions cellulaires pourraient s’avérer meilleures en fin de compte. Nous verrons dans les années à venir.

Les biomarqueurs du vieillissement généralement reconnus, robustes, bon marché et fiables sont importants parce qu’ils accéléreront grandement le rythme de développement de la recherche sur le vieillissement. À l’heure actuelle, le domaine manque d’une bonne façon rapide d’évaluer les résultats d’une intervention potentielle pour ralentir ou renverser le processus de vieillissement. La seule approche largement acceptée consiste à mener des études sur la durée de vie, ce qui signifie que tout débat sur la viabilité, la qualité ou la stratégie se prolongera pendant des années et coûtera des millions de dollars qui auraient pu être investis ailleurs. Les études sur la durée de vie des souris ne sont pas bon marché. Si le champ est plutôt équipé d’une évaluation de l’âge biologique qui peut être effectuée immédiatement avant et immédiatement après un traitement, alors l’exploration et la validation dans la recherche sur le vieillissement deviendront beaucoup plus rapides et beaucoup moins coûteuses. Les meilleures approches, qui s’inspireront probablement de la stratégie de réparation des dommages de SENS, gagneront plus rapidement.

Le vieillissement est le principal facteur de risque de nombreuses maladies chroniques et est responsable de l’essentiel des coûts des soins de santé. Pour faire face à cette crise des soins de santé, on s’intéresse de plus en plus à trouver des moyens thérapeutiques pour cibler le vieillissement afin de prévenir, retarder ou atténuer simultanément plusieurs maladies liées à l’âge. Un certain nombre de stratégies thérapeutiques ont émergé. Cependant, l’un des principaux obstacles aux essais cliniques ciblant le vieillissement est le délai prolongé entre l’intervention et les résultats cliniques. Pour ces études, les paramètres de substitution amélioreront considérablement l’économie et l’échelle de temps dans lesquelles nous pouvons mesurer les effets des interventions sur l’âge biologique.

L’âge biologique est défini par la santé ou la condition physique d’un individu et l’absence de maladies liées à l’âge, indépendamment de leur âge chronologique. L’âge biologique peut être très différent de l’âge chronologique. Par exemple, les survivants du cancer sont biologiquement plus âgés que leur âge chronologique en raison de l’exposition à des agents génotoxiques, alors que les centenaires sont souvent biologiquement plus jeunes que leur âge chronologique. Un biomarqueur de l’âge biologique dans des liquides ou tissus corporels accessibles serait extrêmement utile pour les essais cliniques visant à tester des facteurs antigéroniques, mais aussi potentiellement pour le triage des patients qui doivent subir des procédures thérapeutiques onéreuses. Des centaines d’études ont été menées dans le but de découvrir des changements liés à l’âge dans les facteurs circulants, y compris les métabolites, les produits finis de glycation avancée, la teneur en exosomes, le miARN et les molécules inflammatoires, avec des succès variables.

Ici, nous avons identifié MCP-1/CCL2, une chimiokine responsable du recrutement des monocytes, comme biomarqueur potentiel de l’âge biologique. Les concentrations de MCP-1 dans la circulation ont augmenté en fonction de l’âge chez les souris sauvages (WT). Cette augmentation dépendante de l’âge a été accélérée dans les modèles de souris Ercc1-/? et Bubr1H/H de progeria. Les interventions génétiques et pharmacologiques qui ralentissent le vieillissement des souris Ercc1-/? et WT ont entraîné une baisse significative des taux sériques de MCP-1. Enfin, chez les personnes âgées atteintes de sténose aortique, les taux de MCP-1 étaient significativement plus élevés chez les sujets fragiles que chez les sujets non fragiles. Ces données appuient la conclusion selon laquelle le MCP-1 peut être utilisé comme mesure de l’âge biologique des mammifères qui répond aux interventions qui prolongent le vieillissement en santé.

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