Fight Aging! Extraits

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Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

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Extraits de Fight Aging! :

  • Les cellules sénescentes sont volumineuses, ce qui suggère quelques voies plus simples pour déterminer le niveau de sénescence chez les sujets humains
  • Les cellules endothéliales génératrices de BMP4 stimulent la régénération du thymus
  • Le personnel du ZIPAR évalue les conséquences qu’aurait la recherche contre le vieillissement
  • Une tentative d’utiliser les niveaux de protéines plutôt que les modèles épigénétiques pour construire un biomarqueur du vieillissement
  • La quercétine n’est peut-être pas un médicament sénolytique utile
  • Fournir des cellules de type microglie au cerveau pour détruire l’amyloïde β ?
  • Torin1 comme exemple de la recherche de meilleurs rapalogues, avec un focus sur l’autophagie

Les cellules sénescentes sont volumineuses, ce qui suggère quelques voies plus simples pour déterminer le niveau de sénescence chez les sujets humains

L’augmentation du nombre de cellules sénescentes avec l’âge est une des causes premières du vieillissement dégénératif. Les cellules somatiques deviennent sénescentes lorsqu’elles atteignent la limite de Hayflick sur la réplication, ou deviennent endommagées, ou rencontrent un environnement toxique. Elles cessent de se répliquer et s’autodétruisent ou sont détruites par le système immunitaire. Cependant, une petite fraction des innombrables cellules qui deviennent sénescentes chaque jour parviennent à échapper à la destruction. Elles s’attardent, de plus en plus nombreuses chaque année, et le puissant mélange de molécules de signalisation qu’elles sécrètent contribue à de nombreuses formes de dysfonctionnement tissulaire et d’insuffisance organique, allant de la fibrose à la perte de capacité régénératrice, en passant par une inflammation accrue et la perte d’élasticité tissulaire.

Heureusement, nous sommes à quelques années de la disponibilité clinique des thérapies qui peuvent détruire une fraction de ces cellules. Quelques startups travaillent sur des traitements sénolytiques allant des médicaments chimiothérapeutiques réintroduits aux thérapies géniques en passant par les thérapies à base d’anticorps. Les traitements sensibilolytiques qui fonctionnent chez les humains produiront littéralement un certain rajeunissement, ce qui fera reculer l’une des causes du vieillissement. Ils n’ont même pas besoin d’être coûteux dans le cas de nouveaux médicaments candidats, bien qu’ils ne soient probablement pas aussi efficaces que les résultats finaux des efforts de développement ultérieurs. En effet, les aventuriers peuvent commander et utiliser certains de ces médicaments candidats même maintenant, et expérimenter sur eux-mêmes, avec très peu de dépenses de fonds. La prudence est toujours recommandée, bien sûr.

L’objection la plus importante à l’auto-expérimentation en ce qui concerne les premières thérapies légitimes de rajeunissement est peut-être qu’il n’ y a pas de mesure facilement disponible qui déterminera exactement combien de cellules sénescentes ont été détruites par un traitement. C’est également un défi pour les essais pilotes formels sur des humains. Cela signifie que des mesures secondaires ou un travail de laboratoire coûteux sont nécessaires, et dans le cas d’une personne fondamentalement en bonne santé d’âge moyen, il se peut fort bien qu’il soit difficile de séparer les effets d’une thérapie de rajeunissement grossière mais légitime du bruit statistique. Le vieillissement a de nombreuses causes contributives distinctes, des formes de dommages cellulaires et tissulaires qui se mélangent pour produire le déclin lent initial. Il est raisonnable de s’attendre à ce qu’il soit difficile de voir l’effet à court terme de l’élimination de 25 % des cellules sénescentes chez, disons, une personne de 50 ans qui n’ a pas encore développé une manifestation grave de l’une des affections liées à l’âge les plus fortement liées à la sénescence cellulaire. D’autre part, il produira peut-être un impact significatif sur les mesures cardiovasculaires comme la tension artérielle et le pouls. Sans faire référence à un ensemble de données qui n’existe pas encore, il est difficile de dire lequel d’entre eux est pertinent.

Les mesures de la numération des cellules sénescentes chez un individu vivant seraient toutefois incontestables, en supposant qu’elles pourraient être effectuées sans causer de blessures au cours du prélèvement, puisque les cellules sénescentes sont générées temporairement dans le cadre de la réponse aux lésions. Compte tenu d’une telle métrique, évaluée avant et après un traitement, on pourrait définitivement dire si le traitement a atteint ou non le résultat escompté – et toute l’incertitude quant aux avantages secondaires obtenus à un âge donné et à l’état de santé deviendra alors davantage une question de recherche plus intéressante. Malheureusement, nous ne disposons pas encore d’un outil utile et largement disponible pour atteindre ce résultat. Les possibilités incluent, disons, une certaine forme d’analyse d’échantillon sanguin qui cherche le modèle distinctif des molécules de signalisation produites par les cellules sénescentes. Il s’agit d’un projet de recherche et de développement raisonnable pour tout groupe capable d’effectuer des analyses de sang fondées sur la protéomique, et peut-être qu’il y a des gens qui y travaillent discrètement.

Les auteurs du document en libre accès ci-dessous présentent une alternative intéressante, qui pourrait être plus facilement établie et déployée. Elle repose sur l’observation que les cellules sénescentes sont grandes, parfois deux fois plus grandes que les cellules normales, voire davantage. Ainsi, ces cellules pourraient être filtrées du sang par l’utilisation de dispositifs à canal fluidique de taille appropriée, puis comptées par cytométrie de flux, une tâche bien établie et courante dans l’industrie des dispositifs microfluidiques. Est-il raisonnable de s’attendre à ce qu’un plus grand nombre de cellules sénescentes dans la circulation sanguine reflète plus ou moins fidèlement un fardeau accru de sénescence dans tout le corps? Peut-être, mais encore une fois, le travail pour prouver et quantifier tout cela n’ a pas encore été accompli. Néanmoins, l’approche microfluidique d’un test de sénescence semble une direction très prometteuse pour le développement ultérieur.

Puce de sénescence à très haut débit pour l’isolation et l’élimination de cellules sénescentes

La sénescence cellulaire est un état d’arrêt permanent du cycle cellulaire dû à des stress génotoxiques et il a été démontré qu’elle est impliquée dans le vieillissement et la tumorigénèse de l’organisme. Par conséquent, la sénescence cellulaire est un biomarqueur important pour le vieillissement ainsi que les stress génotoxiques comme les rayonnements ionisants. Cependant, le petit nombre de cellules sénescentes dans les biofluides comme le sang entier limite leur détection rapide et sensible. Une méthode d’isolement efficace est très recherchée pour les diagnostics au point de service basés sur les cellules sénescentes, comme la biodosimétrie des rayonnements. De plus, des études animales récentes ont démontré le potentiel du ciblage thérapeutique des cellules sénescentes pour lutter contre le vieillissement et les maladies liées à l’âge. Étant donné que les voies ascendantes ou descendantes des cellules sénescentes, telles que celles qui impliquent les cellules p16, p21 et p53, fonctionnent également à divers degrés dans leurs équivalents saines dans les tissus et les organes, les méthodes conventionnelles qui ciblent ces voies à l’aide de petites molécules et de médicaments protéiques pourraient entraîner des effets secondaires chez les humains. Alternativement, les moyens physiques en tirant profit de l’augmentation de la taille des cellules pendant la sénescence cellulaire fournissent une nouvelle approche attrayante pour enlever sélectivement les cellules sénescentes de leurs homologues non-sensibles et d’autres cellules de fond.
Différentes techniques microfluidiques ont été mises au point pour la séparation cellulaire en fonction de leurs propriétés physiques. Parmi ces techniques, la filtration est l’approche la plus prometteuse pour traiter le sang entier non dilué en vue de la séparation des cellules rares et de sa mise à l’échelle pour obtenir un débit élevé. Cependant, plusieurs défis doivent être surmontés avant que cette technique puisse être largement utilisée. Dans le cas d’une filtration en flux sans fin dont le sens d’écoulement est perpendiculaire à la surface du filtre, un problème courant est le colmatage et la saturation du filtre, ce qui entraîne une faible efficacité de séparation, la pureté de l’échantillon et la robustesse du dispositif. Dans certaines études, on a adopté un écoulement inversé périodique ou une oscillation fluidique pour remédier au colmatage. Afin d’éviter les dommages aux cellules et les problèmes de colmatage, la filtration en microfluidique a été développée avec une direction d’écoulement parallèle à la surface du filtre. Par conséquent, une force de cisaillement a été générée pour amener les plus grosses particules vers l’aval au lieu de pénétrer dans les pores de filtration. Cependant, afin d’assurer une séparation efficace des cellules dans une configuration à flux parallèle, la filtration cross-flow a généralement un canal beaucoup plus long avec un débit généralement inférieur à 1 ml/h. Malgré le faible débit inhérent aux dispositifs microfluidiques, un débit plus élevé (p. ex., plus de 1 ml/min) est hautement souhaitable pour traiter un grand volume d’échantillons de sang total. Le débit élevé est particulièrement difficile pour un flux continu en raison des difficultés d’intégration du système et de contrôle fluidique pour le multiplexage sur puce microfluidique.

Pour surmonter les problèmes de colmatage et de dommages cellulaires tout en obtenant un débit et un taux de récupération élevés, nous avons développé un microdispositif (puce de sénescence) pour le tamisage tridimensionnel en prenant avantage à la fois des filtrations en flux nul et en flux transversal. Un réseau de micropiliers incliné a été fabriqué avec un angle d’inclinaison par rapport à l’écoulement du fluide (entre 0° et 90°). Par conséquent, les particules pourraient non seulement être tamisées efficacement, mais aussi subir une force de cisaillement fluidique pour réduire le colmatage et préserver l’intégrité des cellules. De plus, les micropiliers fonctionnaient en porte-à-faux, qui n’avaient qu’une seule extrémité fixée. Leur flexibilité permettait une petite déformation lors de l’expérience d’une pression fluidique, créant des centaines de volets dans le sens vertical en fonction du débit. Ces volets ont aidé à relâcher la contre-pression, à réduire le colmatage et à améliorer considérablement le débit de séparation.

Nous avons utilisé notre puce de sénescence pour isoler et analyser les cellules sénescentes dans le sang entier non dilué et la moelle osseuse de souris. Nous avons choisi les cellules souches mésenchymateuses (MSC) parce que nous avons déjà caractérisé leur progression de sénescence induite par les rayonnements ionisants. Dans cette étude, nous avons utilisé des CSM humains sénescents induits par les rayons H2O2 et X et dopés dans le sang total, comme système biologique modèle, pour démontrer la séparation rapide et l’analyse des cellules sénescentes à l’aide de notre puce de sénescence. L’appareil optimisé a ensuite été utilisé pour une étude animale visant à isoler des cellules sénescentes de la moelle osseuse de souris soumises à une irradiation corporelle totale (TBI) de rayons X. Pour réaliser l’élimination ultra-haute-débit de cellules sénescentes pour la purification du sang, nous avons agrandi les dimensions de la puce et empilé plusieurs puces pour construire un système multiplexé. Nous avons démontré que notre puce sénescente à grande échelle pouvait réaliser un traitement parallèle avec un débit allant jusqu’ à 300 ml/h.

Les cellules endothéliales génératrices de BMP4 stimulent la régénération du thymus

La communauté scientifique s’intéresse à la régénération et au développement tissulaire du thymus, car cela pourrait en principe résoudre l’une des causes du déclin de la fonction immunitaire lié à l’âge. Cela vaut la peine de surveiller les efforts actuels, comme celui que nous venons de mentionner, à un stade précoce de l’exploration. Le thymus est l’endroit où les cellules du système immunitaire adaptatif mûrissent, et est donc l’un des deux facteurs importants qui déterminent le rythme auquel les nouvelles cellules immunitaires pénètrent dans l’organisme, prêtes à agir. L’autre est la qualité et l’activité de la population de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse, où des cellules immunitaires sont créées.

Le thymus est très actif pendant l’enfance, mais au début de l’âge adulte, une grande partie des tissus spécialisés – qui hébergent les cellules immunitaires à mesure qu’elles mûrissent – s’atrophient pour être remplacés par la graisse. La portion restante de ce tissu s’efface plus lentement au cours de la vie, et le rythme auquel les nouvelles cellules immunitaires arrivent s’estompe avec elle. Une part importante de l’échec du système immunitaire plus tard dans la vie provient du rythme toujours plus lent de l’introduction des cellules immunitaires. Les cellules immunitaires dysfonctionnelles, épuisées et sénescentes s’accumulent. Le système immunitaire finit par être submergé par la dégradation de ses fonctions, ses composants ne sont pas assez souvent remplacés. Il a été démontré que la restauration des parties actives du thymus à une taille de jeunesse a aidé les souris, et on peut espérer qu’il en sera de même chez les humains.

Le thymus, organe du système lymphatique, joue un rôle critique dans la fonction immunitaire, produisant les lymphocytes T essentiels à la réponse immunitaire. Le thymus, qui rétrécit avec l’âge, est très sensible aux dommages causés par le stress et l’infection. Et alors qu’il peut se remettre de telles attaques – le processus est connu sous le nom de régénération thymique endogène – des blessures plus graves, par exemple, de la chimiothérapie ou des radiothérapies, peut prolonger considérablement le temps de récupération. Cela peut entraîner une susceptibilité accrue aux infections et même à la rechute du cancer chez les patients alors que leur taux de lymphocytes T est faible. « Nous ne comprenons pas vraiment pourquoi le thymus rétrécit avec l’âge, ou comment le rendre plus gros chez les patients où il serait probablement utile d’avoir des lymphocytes T. »

On sait depuis près d’un siècle que le thymus peut se régénérer, mais les mécanismes qui contrôlent ce processus n’ont pas été largement étudiés. Les chercheurs ont donc effectué une analyse transcriptomique d’une section du thymus de la souris à la suite d’une lésion par irradiation corporelle totale (TBI). Ils ont trouvé une série de gènes qui ont été considérablement régulés, y compris plusieurs déjà connus pour être impliqués dans la fonction thymique, ainsi que Bmp4. « Nous sommes vraiment intéressés à comprendre ces processus de régénération endogène pour pouvoir les exploiter en stratégies cliniquement pertinentes et innovantes pour stimuler la fonction thymique. »

Les chercheurs ont traité des souris avec un inhibiteur de BMP, la veille du TBI, afin de déterminer si la signalisation BMP est nécessaire pour la régénération endogène. Les souris traitées ont montré un rétablissement significativement moins bon que les témoins, ce qui indique l’importance de la MPG dans le processus. Dans le cadre d’une expérience connexe, les chercheurs ont ensuite injecté des cellules endothéliales dans le sang de souris 72 heures après l’IRT et ont constaté que, ce faisant, le nombre de cellules thymiques augmentait par rapport aux témoins. Lorsqu’ils injectaient les cellules directement dans le thymus, il fallait 100 fois moins de cellules endothéliales pour obtenir la même capacité de régénération endogène que lorsqu’ils les injectaient par voie intraveineuse. Cela suggère que certaines cellules endothéliales de la circulation sanguine parviennent à atteindre le thymus, ont-ils écrit dans leur rapport.

Les thérapies basées sur la recherche seraient plus susceptibles d’utiliser du BMP4 isolé qu’une lignée cellulaire endothéliale. Une autre direction intéressante à l’avenir serait de savoir si cette même voie pourrait être utilisée dans le thymus vieillissant. Dans ce scénario, ou en cas de dommages associés à des maladies chroniques, le fait d’augmenter l’activité du BMP4 pourrait également stimuler la régénération thymique.

4702648761_abbd863549_zLe personnel du ZIPAR évalue les conséquences qu’aurait la recherche contre le vieillissement

Les membres du ZIPAR, le Zurich Institute of Public Affairs Research, ont des intérêts académiques futuristes quelque peu analogues à ceux du Future of Humanity Institute (FHI) au Royaume-Uni, mais avec un horizon à plus court terme et une considération découlant de ce que certains pourraient considérer comme des détails de politique insignifiants et sans importance. Si le véritable héritage de l’ISP et de son réseau est de donner naissance à de nombreuses organisations de pairs, où un nombre croissant de personnes mettent du temps à réfléchir sérieusement à l’avenir du progrès technologique et de la mise en valeur radicale du corps humain et de l’esprit… eh bien, il y a certainement des héritages pires que cela. Elle pourrait être considérée comme l’une des facettes des dernières étapes de la victoire silencieuse et radicale de la génération passée de la pensée futuriste et transhumaniste, dans laquelle elle devient un champ d’académies politiques, en même temps que les premières technologies transformatrices sont mises en œuvre afin d’éliminer les limites de la condition humaine.

La technologie est intimement liée au progrès épistémique: la technologie est l’application pratique des connaissances et des compétences acquises par l’investigation rationnelle, et à son tour, la technologie nous permet d’approfondir notre compréhension rationnelle du monde. Cependant, la technologie est plus que le produit et les moyens d’une compréhension plus précise et plus complète du monde. La technologie nous permet de faire des choses qui dépassent les limites naturelles de notre biologie. Pour la plupart, nous ne pensons pas beaucoup à cette propriété de la technologie. Quand on fait du vélo, par exemple, on utilise une technologie qui nous permet de passer de A à B de façon beaucoup plus efficace qu’ à pied.

Parfois, cependant, transcender les limites de la biologie humaine par le biais de la technologie ne suscite pas seulement des levers de sourcils, mais aussi des inquiétudes généralisées. La plupart des gens acceptent intuitivement la plupart des façons dont la technologie change ou élimine complètement les limites biologiques. Cependant, certaines limites biologiques semblent pour ainsi dire inaccessibles. L’une de ces limites est la durée de vie naturelle finie des êtres humains: la mort est une composante naturelle de la vie, et essayer de mettre fin à la mort naturelle peut sembler étrange. Notre réponse viscérale à l’idée de mettre fin à la mort, bien sûr, n’est guère plus que le biais du statu quo, associé à une variante de la fausseté voulue. La question de savoir si quelque chose est moralement souhaitable ne dépend pas du statu quo.

Mettre fin à la mort biologique naturelle a un certain nombre d’avantages qui vont au-delà de l’idée intuitive quece serait étrange de ne pas exister. Nous les humains, nous sommes systématiquement irrationnels dans de nombreux domaines, en raison de nos biais cognitifs. L’un de ces domaines est l’évaluation des risques. Une des sources de notre perception biaisée du risque est notre cycle biologique naturel. Les choses qui se produiront dans l’avenir nous importent moins que les choses qui se produiront immédiatement, simplement parce qu’il y a de l’incertitude quant à l’avenir. Si nous mettons fin à la mort biologique naturelle, nous changeons radicalement nos perspectives d’avenir. Nous n’essayons pas d’imaginer un monde dans lequel nous n’existerions plus, mais nous pensons plutôt à un monde futur qui est un monde distant, mais dont nous allons néanmoins faire partie. Un changement de perspective aussi radical pourrait contribuer à atténuer certains problèmes liés au biais actuel.

Nos préférences temporelles biaisées ne sont pas seulement présentes dans le domaine de la perception des risques, mais aussi dans le domaine apparemment simple de la planification prévisionnelle. Mettre fin à la mort biologique naturelle par le rajeunissement pourrait avoir un impact positif sur nos capacités de planification à long terme. D’un point de vue individuel, au niveau microéconomique, le fait de savoir que l’avenir à long terme (en termes de durée de vie humaine traditionnelle) n’est pas un monde incertain que l’on ne verra même pas, mais plutôt un état du monde qui se produira en temps voulu, pourrait inciter les individus à corriger automatiquement certains de leurs biais de planification. Après tout, si je sais que 50 ans plus tard, je serai toujours physiquement le même que maintenant, grâce au rajeunissement, alors je pourrais réfléchir plus attentivement aux décisions que je prends aujourd’hui et qui pourraient m’affecter à l’avenir.

Une tentative d’utiliser les niveaux de protéines plutôt que les modèles épigénétiques pour construire un biomarqueur du vieillissement

Les meilleurs candidats actuels pour un biomarqueur du vieillissement suffisamment robuste sont basés sur des modèles de méthylation de l’ADN, des marqueurs épigénétiques qui contrôlent le rythme de production de protéines spécifiques, et qui changent constamment en réponse aux circonstances. Les meilleures de ces horloges épigénétiques ont des degrés d’erreur dans l’âge évalué qui sont de cinq ans ou moins, selon la mise en œuvre. Les chercheurs ici ont choisi d’étudier les modèles de taux de protéines dans le sang plutôt que les marqueurs épigénétiques, en partie en raison de considérations économiques, car les outils de la biotechnologie sont plus matures et moins coûteux. Ils utilisent des techniques informatiques modernes pour essayer de construire des algorithmes de biomarqueurs utiles en analysant des données brutes obtenues auprès d’un grand nombre de personnes à différents âges. Leurs efforts aboutissent à un degré d’erreur d’environ six ans, ce qui pourrait être considéré comme encourageant; il serait peut-être possible de faire mieux grâce à cette méthode.

Pour réaliser cette étude, nous avons formé une série de réseaux neuronaux profonds sur des tests sanguins anonymes pour des patients de trois groupes ethniques distincts: les Coréens, les Canadiens et les Européens de l’Est. Nous avons d’abord comparé la précision prédictive de nos modèles d’apprentissage en profondeur formés à l’aide de données propres à la population, puis lorsque nous avons utilisé un ensemble de données combinées et diversifiées sur le plan ethnique qui comprend des patients des trois populations de patients. Nous avons utilisé le même espace de 20 marqueurs biochimiques sanguins, le même nombre de cellules et le même sexe pour former trois réseaux profonds distincts sur trois populations ethniques spécifiques.

Nous présentons plusieurs nouvelles horloges de vieillissement hématologiques. Le prédicteur le plus performant a obtenu une erreur moyenne absolue (MAE) de 5,94 ans avec une plus grande précision prédictive que le prédicteur le plus performant de notre horloge de vieillissement précédemment rapportée (qui a obtenu une MAE de 6,07 ans), bien qu’il ait été formé sur un espace de caractéristique plus étroit (21 par rapport à 41 caractéristiques). Ces résultats sont conformes à l’hypothèse selon laquelle les horloges vieillissantes de diverses ethnies ont le potentiel de prédire l’âge chronologique et de quantifier l’âge biologique avec une plus grande précision que les horloges vieillissantes génériques. En outre, ils ont une plus grande capacité à rendre compte de l’effet confondant des facteurs ethniques, géographiques, comportementaux et environnementaux sur la prédiction de l’âge chronologique et la mesure de l’âge biologique.

L’albumine, le glucose, l’urée et l’hémoglobine figuraient parmi les paramètres biochimiques sanguins les plus importants pour les trois prédicteurs propres à la population. L’albumine est la protéine la plus répandue dans le sang et sa fonction principale est la régulation de la pression oncotique, qui est essentielle à la dynamique des fluides transcapillaires, et l’hypoalbuminémie est souvent associée à la malnutrition, aux maladies du foie, aux lésions, à l’inflammation chronique et au processus de vieillissement. La glycémie, au contraire, tend à augmenter avec l’âge, et le glucose est capable de modifier les protéines via une glycosylation irréversible, une caractéristique directement associée au processus de vieillissement. Les taux d’urée sérique augmentent également avec l’âge, ce qui est associé à une diminution de la masse musculaire liée à l’âge. Les diminutions de l’hémoglobine liées à l’âge sont fréquentes chez les personnes âgées, une affection qui augmente le risque de maladie cardiovasculaire, le déclin cognitif et une baisse globale de la qualité de vie.

Notre horloge hématologique est cohérente avec ce que l’on sait déjà sur la biologie et la physiopathologie du vieillissement. Bien que les paramètres sanguins ne soient pas des biomarqueurs précis du vieillissement en soi, lorsqu’ils sont analysés en combinaison, ils peuvent être utilisés pour prédire raisonnablement avec précision l’âge chronologique et biologique. Les horloges de vieillissement hématologiques fondées sur l’apprentissage en profondeur, même lorsqu’elles sont formées sur un espace limité, démontrent une précision raisonnablement élevée dans la prédiction de l’âge chronologique.

La quercétine n’est peut-être pas un médicament sénolytique utile

Les composés sénolytiques sont ceux qui détruisent en priorité les cellules sénescentes. Comme ces cellules sont l’une des causes profondes du vieillissement, on s’intéresse beaucoup à la recherche et à la quantification de l’efficacité des composés sénolytiques. L’efficacité et la qualité des données probantes des sénolytiques connus et présumés varient grandement, et la quercétine est l’un des exemples les plus discutables. Je ne pense pas que quiconque s’attend à ce que la quercétine, à elle seule, ait un impact utile sur les cellules sénescentes et leur contribution au vieillissement dégénératif. L’étude arrive ici à la conclusion plausible que la quercétine ne peut vraiment pas atteindre cet objectif. Oui, il est vrai que l’étude menée chez la souris en 2015 sur le dasatinib et la quercétine à des fins chimiothérapeutiques a démontré que ces deux médicaments ont éliminé plus de cellules sénescentes que le dasatinib seul, mais la synergie avec d’autres composés est très différente des effets unilatéraux. La quercétine est un composé de complément largement utilisé et largement testé. Tout effet significatif de la quercétine seule sur la santé aurait probablement été découvert il y a de nombreuses années.

Auparavant, la quercétine était considérée comme un sénolytique dans les cellules endothéliales des veines ombilicales humaines sénescentes induites par irradiation. Les CEVHUV sont dérivées du cordon ombilical des nouveau-nés et ont longtemps été le seul modèle de cellules endothéliales humaines primaires (EC); cependant, ces cellules ne sont pas le meilleur modèle de maladies associées au vieillissement artériel humain. Il a été démontré que les CEVHU diffèrent considérablement des cellules endothéliales primaires dérivées du système vasculaire humain adulte. Dans la présente étude, nous avons examiné si la quercétine est un sénolytique dans la CE chez l’adulte et nous avons évalué si le quercétine 3-D-galactoside (Q3G; hyperoside) serait un sénolytique plus sélectif.

Nous avons utilisé des cellules endothéliales de l’artère coronaire humaine adulte (HCAEC), qui sont des cellules microvasculaires, comme modèle pertinent, et nous avons généré deux groupes de cellules à partir d’elles pour mieux comprendre l’effet de la quercétine: EP (passage précoce; jeune) et SEN (sens), comme modèle d’un tissu vieillissant.

Nos principales constatations sont que la quercétine à une concentration qui a réduit le SEN EC a également causé une importante mort cellulaire EP EC, et qu’il n’ y avait aucune preuve de mort de cellules sénescentes spécifique pour les cellules médiées par la quercétine. Ainsi, la quercétine n’est pas un sénolytique sélectif dans les cellules endothéliales artérielles humaines adultes, où les cellules EP et SEN ont réagi de la même façon à la toxicité de la quercétine.

Q3G pourrait agir comme un promédicament sélectif dans les cellules sénescentes. Toutefois, le Q3G n’ a présenté aucune toxicité significative pour le PE ou le SEN EC. L’absence de toxicité de Q3G dans l’étude en cours pourrait être due au fait que Q3G n’est pas en mesure de pénétrer dans les lysosomes riches en bêta-galactosidase, ou bien que Q3G peut se transloger dans les lysosomes pour libérer de la quercétine, qui est ensuite transformée en un composé inerte.

Fournir des cellules de type microglie au cerveau pour détruire l’amyloïde β ?

L’avenir des thérapies cellulaires pourrait s’avérer être un avenir où les greffes seront largement éliminées. Les ingénieurs cellulaires émettront plutôt un ensemble de signaux soigneusement contrôlés qui amèneront le corps à générer la population supplémentaire désirée de cellules, déplaceront ces cellules là où elles sont nécessaires, et les mettront ensuite en œuvre d’une manière spécifique. Nous sommes bien loin de la pleine réalisation de ce type de traitement, notamment parce que l’environnement de signalisation de la plupart des tissus est encore en grande partie terra incognita quand il s’agit des petits détails, mais la recherche mentionnée ici est certainement un début sur cette voie.

Pour les microglies cérébrales qui luttent pour garder les plaques amyloïdes sous contrôle, une solution pourrait être proche. Les chercheurs ont identifié un anticorps qui déclenche les progéniteurs de la moelle osseuse de la souris pour qu’ils se transforment en des cellules microgliales phagocytaires, lesquelles se dirigent ensuite vers le cerveau. Dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, les cellules étaient regroupées autour de dépôts amyloïdes et réduisaient la charge en plaque.

Les découvertes sont nées d’un problème observé avec les thérapies à base de cellules souches – ce n’est pas suffisant pour générer le type de cellules désiré; les cellules doivent aussi être dirigées là où elles sont nécessaires. « Après l’embryogenèse, la partie ‘direction’ est fermée. Contrôler la migration est l’autre moitié de la thérapie aux cellules souches. » Pour y remédier, les chercheurs ont mis au point un dépistage des anticorps qui incitent les cellules souches à non seulement différencier les différents tissus, mais aussi à migrer vers d’autres tissus. Après avoir exprimé des anticorps sur des cellules souches de moelle osseuse, les chercheurs ont mis ces cellules dans des souris et ont cherché celles qui avaient acquis la capacité de migrer vers le cerveau ou d’autres tissus. « Dans une sélection normale, on regarde une population cellulaire et on trouve quelque chose de différent. Dans cette sélection basée sur la migration, les cellules s’auto-purifient parce qu’elles fuient la moelle osseuse et s’installent dans d’autres tissus. »

Les chercheurs ont commencé par une bibliothèque d’expression de lentivirus comprenant 100 millions de gènes d’anticorps à chaîne unique différents. Ils ont infecté des cellules de moelle osseuse de souris fraîchement isolées avec la bibliothèque, puis ont transplanté tout le lot de cellules infectées dans des souris dont la propre moelle osseuse avait été détruite par irradiation du corps entier. Après une semaine, ils ont utilisé la PCR pour détecter des traces de gènes d’anticorps dans différents tissus. Sur les 60 gènes différents détectés, ils en ont trouvé un, baptisé B1, six fois dans les tissus cérébraux de souris différentes, et jamais dans la rate, le foie ou le cœur.

Pour savoir si les cellules semblables à des microglies attaquent les amyloïdes in vivo, les chercheurs ont répété leurs expériences de transplantation en utilisant des souris APP/PS1. Ils ont infusé des cellules de moelle osseuse transduites par la souche B1 dans des animaux irradiés de huit semaines, puis ont attendu. Après six mois, les souris B1 ont hébergé environ 60 pour cent moins d’amyloïdes dans leur cerveau que les animaux transplantés avec de la moelle osseuse témoin. Les animaux avaient également plus de microglies et moins d’astrocytes que les témoins irradiés. Le traitement B1 induit-il des microglies de bonne foi et, dans l’affirmative, de quel type? C’est difficile à évaluer. « Je ne crois pas que ces cellules sont vraies, mais je m’en fiche. Si, comme le prétend l’étude, cet anticorps induit un type de cellule qui peut migrer vers la plaque chez des souris non irradiées, c’est important. Si cela est associé à l’élimination de la plaque, c’est énorme. Que les cellules deviennent des microglies n’est pas aussi important. »

2977136889_8b3365408b_zTorin1 comme exemple de la recherche de meilleurs rapalogues, avec un focus sur l’autophagie

Une grande partie du milieu de la recherche qui s’intéresse à l’intervention dans le processus de vieillissement cherche des façons d’imiter les réactions naturelles au stress, celles liées au ralentissement du vieillissement chez les animaux. Une grande partie de cette recherche fait intervenir TOR, la cible de la rapamycine, et tente d’améliorer la rapamycine en tant que médicament candidat pour inhiber le TOR. TOR est lié à la régulation de l’autophagie, un processus de nettoyage cellulaire connu pour influencer le rythme du vieillissement, mais aussi à de nombreux autres domaines de la biochimie cellulaire liés au vieillissement. Les mécanismes et réseaux pertinents d’interactions protéiques ne sont que partiellement cartographiés et sont très complexes – les progrès dans ce domaine sont lents et coûteux.

Je cite à titre d’exemple le document en libre accès, qui est représentatif des travaux de nombreux autres groupes scientifiques dont les membres ont pour but de trouver et d’évaluer les inhibiteurs du TOR, aussi appelés rapalogues, à la recherche de médicaments candidats qui sont meilleurs que la rapamycine. Toutefois, qu’il soit préférable ou non, il n’en demeure pas moins que ce genre de chose est marginal dans le schéma général de ce qui est possible – regardez les courbes de survie dans le document pour voir à quel point l’effet est faible chez les mouches, et gardez à l’esprit que la taille de l’effet pour les mécanismes de réponse au stress diminue considérablement à mesure que la durée de vie des espèces augmente, là où les données existent pour comparer directement. Lorsqu’il s’agit de ce qui peut être gagné en termes d’augmentation de la durée de vie humaine, le ralentissement modeste du vieillissement en activant les réponses de stress cellulaire se compare très défavorablement à des stratégies de rajeunissement basées sur la réparation périodique des dommages moléculaires qui causent le vieillissement.

On rapporte que la réduction de la régulation de la protéine kinase TOR augmente l’espérance de vie. Le TOR est très bien conservé à travers les eucaryotes et contrôle plusieurs fonctions cellulaires fondamentales, y compris l’autophagie – un mécanisme de réparation cellulaire important et très bien conservé. Le TOR est un régulateur important de la croissance et de la prolifération cellulaire et est composé de deux complexes protéiques différentiellement régulés, le complexe TOR 1 (TORC1) et le complexe TOR 2 (TORC2). Le TORC1 et le 2 ont des spécificités de substrat distinctes et sont sensibles différentiellement à la rapamycine, inhibiteur du TOR. TORC1 favorise l’anabolisme et inhibe le catabolisme en bloquant l’autophagie. TORC2 est connu pour être insensible à la rapamycine. Son rôle dans la synthèse des protéines n’est pas encore clair, bien qu’il joue des rôles dans de nombreux processus cellulaires via les kinases AGC et qu’il soit impliqué dans la survie des kératinocytes et le développement du cancer.

Les effets du RPT sur l’autophagie sont intéressants dans le contexte du vieillissement. On sait par exemple que l’autophagie est naturellement dérégulée par le vieillissement normal. La fonction de l’autophagie est de réparer les dommages cellulaires, ce qui donne à penser que les manipulations qui activent l’autophagie pourraient augmenter la durée de vie en maintenant la surveillance des dommages et en augmentant la réparation cellulaire. Il a été démontré que la surexpression de gènes autophagiques spécifiques prolonge la durée de vie des levures, des mouches et des cellules humaines. En général, les manipulations impliquant des modifications des gènes d’autophagie ou d’autophagie sont de plus en plus souvent associées à la durée de vie. En reliant les deux processus, il a été démontré que l’inhibition spécifique du TOR, qui à son tour active l’autophagie, entraîne une prolongation de la durée de vie chez diverses espèces.

La voie TOR peut être inhibée, et donc activée par l’autophagie, en inactivant le TORC1 par traitement des cellules avec de la rapamycine ou par privation d’azote. Cette augmentation de la durée de vie due à l’inhibition du TOR pourrait être due aux effets du TOR sur la synthèse des protéines. Cependant, les recherches sur C. elegans suggèrent un rôle plus direct de l’autophagie dans la modulation de la longévité, car l’inactivation des gènes d’autophagie empêche spécifiquement l’inhibition de l’activité TOR d’allonger la durée de vie. Cette constatation suggère que la voie TOR et l’autophagie agissent par la même voie de signalisation pour influencer la durée de vie. Toutefois, il convient également de noter que l’inhibition du TOR entraîne une diminution de la traduction et une augmentation de l’autophagie, d’où l’importance de déterminer si l’une ou l’autre des voies, ou les deux, sont le plus souvent associées aux effets sur la durée de vie.

Torin1 est un activateur bien établi de l’autophagie par inhibition de la voie TOR, qui inhibe le TOR avec un degré de sélectivité plus élevé que d’autres activateurs pharmacologiques précédemment utilisés, par exemple la rapamycine. Une partie du mécanisme d’action de Torin1 serait de supprimer les fonctions résistantes à la rapamycine de TORC1 qui sont nécessaires pour réduire l’autophagie. De plus, à la différence de la rapamycine, Torin1 inhibe la fonction kinase dans les complexes TORC1 et TORC2, ce qui pourrait lui conférer une plus grande efficacité. Torin1 inhibe la croissance et la prolifération des cellules à un degré beaucoup plus élevé que la rapamycine et peut représenter un inhibiteur plus efficace et spécifique.

Dans cette étude, nous avons initié une étude sur les effets sur la durée de vie et le succès reproductif de Torin1 fourni par l’intermédiaire du régime alimentaire, chez les femelles D. melanogaster non accouplées et toujours accouplées, et sur la durée de vie des mâles non accouplés. La principale constatation était que l’ajout de Torin1 à la diète active l’autophagie et entraîne une augmentation significative de la durée de vie chez les deux sexes. Une production élevée d’œufs a été observée chez les femelles nourries avec Torin1, mais dans l’ensemble, cela n’ a pas entraîné une plus grande fécondité globale, en raison d’une stérilité plus élevée chez ces femelles. Il n’ y avait donc aucune preuve d’un compromis entre longévité et fécondité totale, ou entre longévité et fécondité. Une reproduction élevée peut entraîner des dommages, ce qui peut réduire la durée de vie. Notre hypothèse est que l’activation de l’autophagie par l’administration diététique de Torin1 répare les dommages causés par une reproduction élevée, ce qui minimise potentiellement les compromis entre la durée de vie et le taux de reproduction.

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