Éliminer les cellules sénescentes pour vieillir en bonne santé

La sénescence cellulaire, une des 9 causes du vieillissement exposée dans The Hallmarks of Aging [1], est définie comme un état d’arrêt du cycle cellulaire accompagné de changements phénotypiques de la cellule [1,2]. Ce processus est induit par différents stress tels que les dommages sur l’ADN, le raccourcissement des télomères ou encore l’inflammation. Le nombre de cellules sénescentes augmente avec l’âge au sein de multiples tissus, au cours de pathologies ou suite à une chimiothérapie, entre autres [2]. Cette sénescence entraînerait le dysfonctionnement des tissus et des organes avec l’âge. L’augmentation du nombre de cellules sénescentes au cours du vieillissement peut être expliquée par la baisse de leur élimination et, potentiellement, par l’augmentation de leur génération naturelle, bien que cette dernière cause ne soit pas admise de tous. Dans une étude récente publiée dans Nature [3], une équipe de scientifiques a montré que l’augmentation de l’abondance des cellules sénescentes entraînait l’augmentation des dysfonctionnements physiques chez des souris jeunes et âgées et que la suppression de ces cellules était associée à l’augmentation de la durée de vie en bonne santé des souris.

En effet, lors de leurs expériences, les scientifiques ont réussi à induire des dysfonctionnements physiques chez des souris jeunes suite à la transplantation de cellules sénescentes. Ces résultats ont été obtenus avec un petit nombre de cellules sénescentes, et un nombre encore plus petit de ces cellules a été suffisant chez des souris âgées pour contribuer à la perte de fonctions physiques et à une diminution de la survie [3]. Pour les chercheurs, ces résultats attestent de l’impact des cellules sénescentes sur les dysfonctionnements physiques observés avec l’âge et de leur rôle sur la durée de vie des souris [3]. Ainsi, les cellules sénescentes pourraient devenir les cibles thérapeutiques privilégiées pour améliorer la durée de vie en bonne santé.

Quelles thérapeutiques contre les cellules sénescentes ?

Il existe depuis peu une nouvelle classe de composés nommés les sénolytiques, des médicaments qui permettent de cibler spécifiquement et d’éliminer les cellules sénescentes. Parmis eux, la quercétine et le dasatinib ont été les premiers étudiés [4]. Cette même équipe de chercheurs avait auparavant montré que ces deux composés étaient capables d’éliminer des cellules sénescentes humaines et murines [4]. Dans leur nouvelle étude, ils ont cherché à vérifier ces observations en expérimentant l’effet de ce même mélange de sénolytiques sur des tissus adipeux humains. Obtenus à partir de personnes obèses, ces tissus montrent une accumulation forte de cellules sénescentes [3]. Ces cellules sécrètent un ensemble de facteurs tels que les cytokines pro-inflammatoires et des chemokines, qui vont contribuer au dysfonctionnement physique de tissus et d’organes lors du vieillissement. Les résultats de ces expériences ont montré qu’administrer des sénolytiques était associé à une diminution du nombre de cellules sénescentes ainsi qu’une diminution de la sécrétion des cytokines dans les tissus humains, soulignant l’importance de la signalisation et la communication entre les cellules dans les processus de vieillissement [3]. Enfin, leur étude a démontré qu’éliminer les cellules sénescentes atténuait les dysfonctionnements physiques et augmentait la durée de vie en bonne santé des souris, même âgées [3].

Cette nouvelle étude relative aux cellules sénescentes fournit les preuves de leur implication dans les dysfonctionnements physiques qui accompagnent le vieillissement des souris et conduit à la diminution de leur durée de vie. Ces cellules peuvent être ciblées par une nouvelle classe de médicaments qui permettent de les éliminer, les sénolytiques, entraînant ainsi la diminution des dysfonctionnements physiques. Toujours selon l’étude, éliminer la charge de cellules sénescentes retrouvée lors du vieillissement permettrait aussi d’allonger la durée de vie. Les sénolytiques pourraient potentiellement devenir une nouvelle classe de composés actifs luttant contre le vieillissement et améliorant la durée de vie en bonne santé des personnes âgées.

Références

[1] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer, The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 6, 2013, 1194-1217.

[2] Salama et al. Cellular senescence and its effector programs, GENES & DEVELOPMENT 28:99–114.

[3] Ming Xu, Tamar Pirtskhalava, Joshua N. Farr, Bettina M. Weigand, Allyson K. Palmer, Megan M. Weivoda, Christina L. Inman, Mikolaj B. Ogrodnik, Christine M. Hachfeld, Daniel G. Fraser, Jennifer L. Onken, Kurt O. Johnson, Grace C. Verzosa, Larissa G. P. Langhi, Moritz Weigl, Nino Giorgadze, Nathan K. LeBrasseur, Jordan D. Miller, Diana Jurk, Ravinder J. Singh, David B. Allison, Keisuke Ejima, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Hajrunisa Cubro, Vesna D. Garovic, Xiaonan Hou, S. John Weroha, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, Sundeep Khosla, Tamara Tchkonia and James L. Kirkland, Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age, Nature medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9

[4] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658