Arte – Ad Vitam, transhumanisme, immortalité : et si c’était possible ?

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Série Arte – Ad Vitam, transhumanisme, immortalité : et si c’était possible ?

Un monde où l’immortalité est possible : c’est le décor transhumaniste de la série Ad Vitam, sur Arte. Réalisée par Thomas Cailley et portée par Yvan Attal et Garance Marillier, ses 6 épisodes ont été diffusés en France sur la chaîne Arte, et en streaming sur le site d’Arte fin 2018.

La série nous fait suivre une enquête policière ; dans un monde où la mort a presque disparu, on retrouve une poignée d’adolescents suicidés. L’acte révolte, angoisse, et on assigne à l’enquête Darius, inspecteur de 119 ans chargé d’investiguer un épisode similaire survenu dix ans plus tôt. Pour retrouver les terroristes derrière ces suicides, il fera sortir de son internement Christa, 24 ans, rescapée du suicide collectif sur lequel il a enquêté.

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Ad Vitam sur Arte : une société sans vieillesse

Vous vous attendez à une série sur l’immortalité qui parle de la vie ? Nous sommes ici dans la dystopie ; pour composer l’histoire, on part d’éléments scientifiques (la possibilité d’anéantir le vieillissement, sérieusement envisagée par le transhumanisme actuel) pour en tirer une fiction qui va en explorer les limites.

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Ainsi, plutôt que de parler de vie, Ad Vitam nous parle de mort, et son traitement fait écho à ce que la mort est devenue dans nos sociétés où l’espérance de vie moyenne est de 80 ans : nous y sommes de moins en moins confrontés au quotidien. Dans la série, cela s’étend également à la fragilité et à la faiblesse — les personnages peuvent se plonger dans un bain régénérant pour retrouver la santé de leurs 30 ans à l’envi. Plus de vieillesse, plus de maladies, reste à présent à explorer la réaction de l’humanité à ce nouvel état de fait.

Car si dans la science-fiction, la science est bien prétexte à la fiction, dans Ad Vitam c’est pour nous parler du sens de l’existence. Ainsi, tout dans l’univers de la série tourne autour de cette régénération qui pourtant a été mise en place un siècle auparavant et dont la place centrale dans la vie de la société n’a rien à envier à celle des vaccins ou des antibiotiques.

Ad Vitam sur Arte : le décor transhumaniste

Puisqu’il s’agit d’une fiction, elle s’applique à romancer l’intrigue, plutôt qu’à explorer les interactions entre des sujets interdépendants. Le décor de la série effleure à peine la question de l’écologie, de l’économie et de la politique dans un monde où chacun peut rester jeune. Le pays, qui n’est pas nommé, semble avoir fermé ses frontières, tous les citoyens vivent dans un certain confort matériel, et la question de la surpopulation ne survient que lorsqu’il s’agit de contrôler les naissances et partager le territoire — on rase d’ailleurs les cimetières, et quelques rares îlots inhabités sont en passe de disparaître.

Ces incohérences assimilables à des raccourcis de scénario permettent de se concentrer sur la question centrale qui sous-tend la série : qu’est-ce qu’une vie sans la mort ?

Ad vitam sur Arte : immortalité… ou amortalité ?

L’immortalité n’est pas à confondre avec l’amortalité, on meurt toujours et notamment d’accident, mais l’existence de ce choix clive la société en deux : d’un côté, ceux qui ont recours à la régénération et peuvent vivre tant qu’ils le souhaitent, au point d’oublier que cela pourrait s’arrêter ; les couloirs du commissariat sont hantés par un homme, ange de la mort, dont le métier est d’annoncer les décès à des proches qui peinent à en concevoir l’idée.

De l’autre côté, une frange rebelle de la société qui ne veut pas (ou ne peut pas, notamment à cause d’une trop mauvaise santé pendant leurs jeunes années) avoir recours à la régénération. Ces gens fascinent, ils vieillissement, ils répugnent. Ils s’accompagnent à l’heure de leur mort, et célèbrent les décès avec de grandes fêtes. Ils forment une secte, car vieillir n’est plus socialement acceptable.

https://www.youtube.com/watch?v=VgDaNp3sqtc
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Personne ne comprend qu’ils puissent choisir la vieillesse et ses maux, si bien qu’ils sont les premiers suspects de l’enquête antiterroriste qui cherche à mettre fin aux suicides de jeunes. On peut regretter un traitement manichéen de ces personnages, qui célèbrent la vie et sont pour cela les parias de la société, et que le scénario s’applique à nous rendre sympathiques. Cela suffit-il pour s’identifier à eux ?

Ad Vitam sur Arte : quelle place pour la jeunesse en l’absence de vieillesse ?

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Ce que la série aime explorer, c’est la place des jeunes dans une société où on ne vieillit pas, car les jeunes, eux, grandissent. On a repoussé à 30 ans l’âge de la majorité, car c’est l’âge auquel le corps devient assez mature pour supporter le processus de régénération. Cependant, cette jeunesse traditionnellement contestataire est pleine de rancœur d’être encore qualifiée d’immature, de « mineure » pendant ce qui lui semble être une éternité, et plus le temps passe, plus le fossé se creuse entre des régénérés de plus d’un siècle et une jeunesse bouillonnante dont la perspective est radicalement opposée à celle des anciens. Les adultes s’éloignent de ces éternels enfants qu’ils ne comprennent plus, tandis que les jeunes rechignent à rejoindre les rangs d’une société qui ne veut pas d’eux. On peut y lire ici aussi, sans trop de subtilité, la cristallisation d’un problème qui touche déjà nos sociétés mais que la série se borne à observer, exploiter, plutôt qu’à résoudre.

 

Ainsi, la question essentielle demeure : vivre, qu’est-ce que c’est ? Comment vit-on sans date de péremption pour donner de la valeur à notre existence ? Dans Ad Vitam, les personnages enchaînent ainsi plusieurs métiers, plusieurs mariages, plusieurs vies, à l’aide notamment de coachs de reconversion. La plupart semblent éteints. Soit ils se sont accommodés d’une existence répétitive, soit ils sont en quête de sens, un sens qu’ils recherchent parfois à travers la parentalité, avec des résultats mitigés.

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Ad Vitam et les problématiques de l’immortalité

Les fictions d’anticipation nous mettent face aux problématiques potentielles du futur. Elles nous permettent de mieux nous y préparer. Plutôt que de regarder ces fictions comme des prophéties, on peut y voir des opportunités de réflexion pour développer les meilleurs systèmes possible.

Immortalité et surpopulation

C’est notamment le cas pour la question de la surpopulation. Si cet écueil nous vient à l’esprit en premier, c’est parce que ce défi n’est plus situé dans notre avenir lointain : il fait partie intégrante de notre présent depuis plusieurs décennies. La durée de vie moyenne a augmenté lors du XXe siècle à travers le globe, et nos sociétés sont confrontées à des problématiques de surpopulation. En étudiant la pyramide des âges dans les différents pays du globe, on constate cependant un phénomène d’autorégulation : les populations en meilleure santé, celles qui vivent plus longtemps, font moins d’enfants, pour des raisons que l’on peut supposer socioculturelles (de plus longues études, un meilleur accès à la contraception et à l’information de santé, moins besoin de se reposer sur l’assistance financière de ses enfants une fois la retraite arrivée…)

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Aujourd’hui, un écart demeure entre les pays développés et les pays en voie de développement, mais tout porte à penser qu’une fois industrialisés, les pays qui actuellement rattrapent l’Occident (comme désormais bientôt l’Inde) en termes de technologie adopteront les mêmes pratiques sociétales, ce qui aboutirait à une baisse généralisée des naissances et pourrait permettre de réguler la population.

Immortalité et végétarisme

Ce phénomène a déjà été observé en Europe avec la consommation de viande. La viande, autrefois très rare à la table des gens du peuple, est devenue un signe extérieur de richesse et pilier de notre alimentation depuis le début de l’ère industrielle. Pourtant, face aux enjeux écologiques posés par l’élevage intensif et à l’évolution des modes de vie (on a moins besoin d’apports rapides en protéines animales quand on passe sa journée assis dans un bureau), les sociétés européennes évoluent graduellement en direction d’une alimentation plus pauvre en produits d’origine animale, et se tournent vers des alternatives : en bref, nous adaptons nos modes de vie à nos sociétés.

Car avec l’allongement de la vie en bonne santé, pour maintenir l’équilibre de la société, tout l’enjeu repose dans l’adaptation des habitudes de vie de chacun afin de garantir une société stable et solide.

Immortalité, économie et travail

Une vie radicalement plus longue pour toute la population imposerait donc de repenser en partie l’organisation de nos sociétés. Ce serait le cas de l’organisation du travail : quel prix accorde-t-on à une vie ?

Est-ce qu’elle a davantage de valeur parce qu’elle est plus longue et qu’on cherche à moins la gaspiller, à davantage en profiter ? Ou serions-nous prêts à accepter des temps de servitude plus longs comme c’est aujourd’hui le cas, avec le recul de l’âge de la retraite — et si on reste en bonne santé, quand prend-on le temps de vivre plutôt que de travailler ?

Pour ceux qui se réalisent dans leur travail, c’est également la possibilité de continuer à s’y perfectionner, et ainsi, les éléments les plus brillants de la société pourraient continuer à lui faire profiter de leurs découvertes, leurs inventions, de leur art.

Adapterait-on le temps de travail afin de profiter de sa vie ? Utiliserait-on la technologie qui sera alors à notre disposition pour se décharger des tâches ingrates, et créer une valeur et du temps que chacun pourra ensuite réinvestir afin de s’épanouir dans la longue vie qui l’attend ?

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Immortalité et écologie

Quid également de la transition écologique ? Avec le dérèglement climatique avéré que nous vivons, une espérance de vie plus longue pourrait faire prendre conscience des défis environnementaux qui attendent l’humanité à ceux qui ne se sentent pas concernés par la question ; peut-être verrait-on un plus grand enthousiasme pour prendre soin des ressources qui permettent à l’humanité d’exister.

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Ad Vitam sur Arte, une bonne série française

Ces changements ne se produiront pas d’un coup sec ; comme pour la baisse de natalité des pays riches, ils seront graduels, et ce sera à la société entière de trancher.

Il est dommage que Ad Vitam ne fasse qu’effleurer ces questions ; avec son univers séduisant et son très bon casting, cette série avait le potentiel d’explorer en profondeur la question de l’allongement de la durée de vie et de ses impacts concrets sur la société. Elle demeure une œuvre de science-fiction, une dystopie qui ne verse ni dans l’anticipation ni dans le potentiel docu-fiction.

Pour autant, son atmosphère saisissante vaut le détour, et en attendant le futur où nous aurons enfin la possibilité de vivre aussi longtemps qu’on le souhaitera, Ad Vitam reste une bonne série française à binger les soirs d’hiver.

Julie Cavallasca

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Translation

Traduction

Communication & content manager, video producer/director for Long Long Life
Specialized scientific and technical translator for Elvesys and Long Long Life. She graduated with an EMT M.A. in Language Industry and Specialized Translation from Paris 7 University.

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Responsable de communication et de contenus, chargée de production vidéo pour Long Long Life.
Traductrice scientifique et technique spécialisée pour Elvesys et Long Long Life. Elle détient un master 2 « Industrie de la langue et traduction spécialisée » de l’Université Paris 7 Diderot.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Physics PhD, CEO NBIC Valley, CEO Long Long Life, CEO Elvesys Microfluidic Innovation Center

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Docteur en physique, CEO NBIC Valley, CEO Long Long Life, CEO Elvesys Microfluidic Innovation Center

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Partie 3 : Cancer et vieillissement : le corps entre en guerre contre lui même

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Le cancer est l’une des maladies du vieillissement les plus emblématiques dans les pays développés. L’espérance de vie ayant considérablement augmenté au cours du siècle dernier, il est devenu une des causes de décès majoritaires aujourd’hui. En effet, son incidence est aujourd’hui élevée (près de 400 000 nouveaux cas diagnostiqués en France en 2017) et touche principalement les personnes âgées (âge médian lors du diagnostic: 67 ans) [1].

Le cancer lié au vieillissement : qu’est-ce que c’est?

Cette partie a pour but d’expliquer de la manière la plus complète possible comment fonctionne le cancer. Nous allons voir que la tumeur cancéreuse est un élément bien plus complexe que le simple amas de cellules aberrantes responsable du dysfonctionnement de notre corps. Dans leur revue Hallmarks of Cancer: The Next Generation [2], les docteurs Hanahan et Weinberg décrivent les 10 caractéristiques principales du cancer.

  1. Maintenir les signaux de prolifération des cellules tumorales
  2. Ignorer toute indication pouvant freiner la croissance tumorale
  3. Résister à la mort cellulaire
  4. Permettre des divisions cellulaires infinies
  5. Se doter de nombreux vaisseaux sanguins
  6. Obtenir la possibilité d’envahir le reste du corps
  7. Favoriser l’instabilité de son génome et ses mutations
  8. Encourager l’inflammation
  9. S’adapter à un métabolisme particulier
  10. Se dissimuler du système immunitaire

Nous allons ici détailler chacun de ces points et nous nous en servirons pour comprendre pourquoi le cancer est une maladie liée au vieillissement.

1) Le cancer veut maintenir des signaux pour proliférer à tout prix

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Un des aspects principaux, et des plus connus, de la tumeur cancéreuse est d’être composée de cellules proliférant de manière chronique, en apparence non-contrôlée. En effet, dans un tissu normal, sain, la division cellulaire est extrêmement régulée. Celle-ci ne survient que lorsque des facteurs de croissance sont relâchés, pour maintenir la fonction d’un tissu donné. La tumeur est, elle, caractérisée par une activation constante de ces signaux de prolifération dont elle dépend pour grandir.

Pour s’évader de ce système de contrôle, la tumeur possède plusieurs moyens. Le premier, le plus évident, est le suivant: elle produit ses propres facteurs de croissance [3]! Plus surprenant encore, elle peut même forcer les tissus sains environnants à les produire pour elle tout en grandissant à leurs dépens, comme le ferait un parasite [4]. Le système de contrôle de prolifération est alors battu par ses propres règles.

Une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses est leur nombre important de mutations et modifications génomiques. Celles-ci peuvent également être responsables de l’évasion des cellules cancéreuses au contrôle de leur prolifération. En accumulant des mutations sur des gènes précis, servant soit à activer la prolifération en cas de réception de facteur de croissance [5] ou à l’empêcher en leur absence [6], la tumeur peut continuer à grandir en permanence. Comme un interrupteur bloqué sur le mode ON, elle devient libre de toute forme de contrôle extérieur.

2) Le cancer veut ignorer tous les messages d’alerte pouvant gêner sa croissance

En cas de problème, le corps dispose de nombreux signaux pour empêcher la croissance en attendant que la situation s’améliore. Néanmoins, la tumeur apprend à les ignorer. Voyons comment.

Tout d’abord, la cellule cancéreuse apprend à ne pas « écouter » ses protéines d’alerte. Les deux principales protéines d’alertes sont RB et p53. Lorsque la tumeur grandit, elle affecte grandement l’état de son environnement, et RB sert d’intégrateur pour cette information [7]. p53 sert, elle, à mesurer les dégâts qui s’accumulent à l’intérieur de la cellule, qui sont alors nombreux en cas de prolifération incontrôlée. Ces deux protéines figurent parmi les plus fréquemment mutées en cas de cancer, permettant ainsi aux tumeurs associées de grandir coûte que coûte [2].

D’autres systèmes existent pour empêcher un tissu de grandir, particulièrement s’il empiète sur l’espace de ses voisins. De nombreuses protéines de surface permettent aux cellules d’adhérer les unes aux autres. Elles forment ainsi une sorte de « velcro moléculaire » qui va recruter d’autres protéines qui vont, à leur tour, envoyer un signal empêchant les cellules de se diviser, pour éviter une surpopulation dans un espace qui ne peut pas accueillir plus de cellules. Les cellules cancéreuses ont la capacité d’ignorer totalement ces signaux et de continuer à proliférer malgré le manque d’espace [8].

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Cependant, le corps possède un autre outil permettant de bloquer la croissance s’il en a besoin. Une classe de molécules de signalisation, les TGF-β, est sécrétée par les tissus environnants pour arrêter la croissance. Là encore, la tumeur apprend à faire la sourde oreille. Pis, elle peut remodeler les effets que les TGF-β ont sur elle [9]. Non seulement ils ne l’empêchent pas de grandir, mais ils l’aident alors à réaliser une étape clé de son évolution que nous verrons plus tard: la métastase.

3) Le cancer veut se créer une immortalité artificielle pour résister à la mort cellulaire

Non contentes de proliférer sans restriction, les cellules cancéreuses sont également très dures à détruire. Elles sont en effet rendues nettement moins sensibles au phénomène de mort cellulaire classique: l’apoptose [10].

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Nous avons abordé précédemment le rôle de la protéine p53 dans l’arrêt de la prolifération en cas de dommages internes. Cependant, si les dommages sont trop importants, p53 est alors un des médiateurs principaux de l’apoptose, le processus de suicide cellulaire. Les cellules tumorales étant très actives, elles sont soumises à de nombreuses sources de stress cellulaire entraînant l’accumulation de dommages. Contrairement aux cellules saines, en revanche, elles vont être beaucoup moins sensibles aux mécanismes qu’utilise p53 pour provoquer leur suicide, devenant virtuellement « immortelle » [11].

La cellule cancéreuse n’est cependant pas plus résistante qu’une autre aux dommages, elle fait juste mine de ne pas s’en rendre compte. En laissant ainsi les dommages s’accumuler, la cellule peut finir par dysfonctionner complètement. Elle finit alors par mourir de manière « involontaire »: c’est la nécrose. Hélas, ce phénomène a une triste conséquence: le relâchement de facteurs de croissance. Ainsi, si par accident une cellule cancéreuse vient à mourir, elle stimule ses voisines à proliférer encore plus [12]!

4) Le cancer veut pouvoir proliférer à l’infini

Nous vous l’expliquions dans notre dossier sur les télomères et le vieillissement: lorsqu’une cellule se divise, les extrémités de ses chromosomes (nommées télomères) rétrécissent. Lorsque les télomères sont intégralement détruits, les cellules entrent normalement en apoptose ou en sénescence (elles arrêtent de se diviser) [2]. En conditions normales, il est donc impossible de pouvoir proliférer à l’infini. Alors comment font les tumeurs ?

Pour empêcher les télomères de rétrécir, les cellules tumorales utilisent une enzyme: la télomérase. Celle-ci n’est normalement exprimée que dans nos cellules souches à l’âge adulte. Elle permet aux télomères de se régénérer entre les divisions cellulaires. Ainsi, les cellules souches peuvent assurer leur rôle indispensable durant toute notre vie. Récupéré par le cancer, cet outil salvateur se retourne contre nous et permet aux cellules cancéreuses de se répliquer à l’infini [13]. Plus encore, il semblerait que la télomérase n’ait pas que ce rôle de réparation, elle permettrait également d’amplifier les signaux de croissance permettant ainsi à la tumeur de grandir encore plus vite [14]!

Néanmoins, il a été montré que l’absence de télomères pouvait aussi promouvoir le cancer. Il se peut en effet que deux chromosomes sans télomères fusionnent. Ces « collages » de chromosomes peuvent avoir un effet analogue à certaines mutations et favoriser l’expansion de la tumeur [15]. Ainsi, avec ou sans télomérase, la tumeur s’adapte.

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5) Le cancer veut s’approvisionner via de nombreux vaisseaux

Comme tout type de tissus, pour grandir et survivre, la tumeur a besoin d’être approvisionnée en oxygène et en nutriments [16]. Pour cela, les cellules du cancer ont besoin de vaisseaux sanguins qui puissent les irriguer. Dans ce but, elles vont sécréter un facteur de croissance appelé VEGF, qui fonctionne comme un aimant à cellules vasculaires et va encourager la formation de nouveaux vaisseaux [17]. C’est le processus qu’on appelle l’angiogenèse.

Il a été montré que cette formation de vaisseaux, la néovascularisation, arrive très tôt dans la formation de la tumeur. En plus de certaines voies de prolifération favorisant la synthèse de VEGF, certaines cellules cancéreuses vont devenir hypoxiques car elles ne reçoivent pas assez d’oxygène. La réponse normale à l’hypoxie comprend une importante sécrétion de VEGF [18]. Ainsi la tumeur, dès sa formation, a tous les outils pour se doter d’un important approvisionnement en nutriments grâce à la sécrétion de VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux, dont la croissance est parfois anarchique [19].

6) Métastases: le cancer envahit le reste du corps

Les aspects que nous avons vus jusqu’ici décrivent la formation et la croissance d’une tumeur à un endroit donné. Hélas, la tumeur peut, par le processus de métastase, envahir le reste de l’organisme. Nous avons vu précédemment que les cellules dans un tissu sont accrochées par un « velcro moléculaire » à leur environnement. Les cellules cancéreuses n’y font pas exception. De plus, une séparation de ce velcro résulte normalement en une forme d’apoptose particulière nommée anoïkis [20]. Plus encore, les cellules tumorales ne sont pas programmées pour se déplacer à l’intérieur de la tumeur. Comment parviennent-elles donc à s’affranchir de toutes ces contraintes pour envahir notre organisme?

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Le grand départ

Après de nombreuses années de recherches, la communauté scientifique a identifié le processus majoritaire à l’origine de cette migration, « Epithelial-Mesenchymal Transition » (EMT), traduisant le passage d’un état de cellule fixe (dite épithéliale) à mobile (de type mésenchymateuse). Ce processus est observé normalement au cours de notre développement embryonnaire [21] ou lors de la cicatrisation d’une plaie [22]. Dans ces deux cas physiologiques, ce processus permet à un ensemble de cellules de migrer afin d’atteindre d’autres tissus pour y assurer leur fonction. Ce processus inclut deux grandes étapes. La première, une perte des cellules d’adhésion à l’environnement extérieur. C’est le détachement du velcro. Ceci s’associe à une répression des mécanismes qui auraient du résulter en la mort des cellules par anoïkis. La seconde, l’acquisition de ce que l’on appelle le phénotype migratoire. La cellule devient capable de digérer les protéines qui l’entourent ou de migrer dessus. Ceci lui permet de se déplacer à sa guise [23]. C’est donc en s’appropriant ce processus physiologique que les cellules cancéreuses deviennent capables de quitter la tumeur.

On pourrait penser que ce phénomène de départ de la tumeur tient plutôt du hasard, qu’il serait du à une reprogrammation aléatoire de cellules cancéreuses. Il a en effet été démontré qu’en réponse à des molécules sécrétées par la tumeur, des cellules mésenchymateuses saines [24] ou des macrophages (des cellules de notre système immunitaire) [25] pourraient inciter les cellules cancéreuses à réaliser l’EMT. Ces macrophages pourraient aussi faciliter la formation de métastases en digérant l’environnement autour de la tumeur. Ceci permettrait aux cellules cancéreuses de le quitter facilement [26].

Une installation compliquée

Une fois que la cellule cancéreuse quitte la tumeur, elle tente de s’installer autre part. Mais les choses ne sont pas si faciles. En effet, on observe généralement des myriades de micro-métastases disséminées qui n’arrivent jamais à reformer de tumeurs [27]. La raison communément admise de ce phénomène est que la cellule cancéreuse métastatique n’est pas adaptée à l’environnement qu’elle colonise. Elle peut ne pas avoir de moyen de former de nouveaux vaisseaux sanguins  [28]. Elle peut aussi souffrir d’un fort manque de nutriments ou de l’absence de facteurs de croissance [29]. Ces deux lacunes entraînent une entrée en dormance de la métastase, l’empêchant de former une nouvelle tumeur. Certaines études suggèrent ainsi que les tumeurs issues de certains tissus ne peuvent produire des métastases adaptées qu’à d’autres tissus spécifiques [27]. Il serait nécessaire que l’environnement colonisé par la métastase soit parfaitement adapté. Lorsque cela se produit, les conséquences sont alors lourdes pour le patient, chez qui les tumeurs peuvent se multiplier.

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7) Le cancer déstabilise son génome pour mieux s’adapter

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Les 6 premières caractéristiques que nous venons de citer font appel à une utilisation différente de nombreuses protéines, voire à leur modification. Pour y parvenir, la cellule cancéreuse doit pratiquer d’importantes modifications au sein même de son génome. Cela peut arriver à travers la méthylation de son ADN notamment [30]. Néanmoins, ce ne sont pas ces modifications épigénétiques qui auraient le rôle le plus important.

En effet, les cellules ont trouvé la solution pour évoluer et s’adapter plus vite: augmenter drastiquement l’apparition de mutations dans notre génome [31]. La protéine centrale dans la surveillance du génome, nous l’avons déjà mentionnée, il s’agit de p53 [32]. Son inactivation accompagnée de celle de protéines permettant de détecter, réparer ou protéger le génome se retrouve dans la plupart des tumeurs [31]. Ces inactivations sont la principale hypothèse permettant d’expliquer la capacité du cancer à se transformer et s’adapter pour former les tumeurs telles que nous les connaissons.

8) Le cancer utilise l’inflammation à son avantage

Contrairement à ce que l’on pourrait penser, l’environnement inflammatoire favorise les cellules cancéreuses sur de nombreux points car il regorge de facteurs de croissance favorisant leur prolifération et leur adaptation (comme VEGF) ainsi que de facteurs de survie évitant leur entrée en apoptose. Les cellules immunitaires libèrent également des molécules capables de favoriser l’apparition de métastases, mais aussi des molécules capables d’augmenter la vitesse de mutation des cellules cancéreuses [12 et 33].

Ainsi, l’inflammation, bien qu’ayant un rôle originel de protection anti-tumorale, agit au final comme son catalyseur en favorisant son expansion.

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9) Le cancer adapte son métabolisme aux contraintes de son environnement

Le cancer a besoin de beaucoup d’énergie pour grandir. C’est d’ailleurs l’une des raisons pour laquelle il développe une vascularisation si importante. Or, celle-ci est loin d’être parfaite. Il en découle qu’une grande partie des cellules cancéreuses situées au centre de la tumeur disposent de très peu d’oxygène, pourtant indispensable au fonctionnement de leurs mitochondries. Ces organites sont capables de produire de grandes quantités d’ATP, le carburant de nos cellules via un processus qu’une partie des cellules tumorales ne peuvent donc pas accomplir par manque d’oxygène.

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Cependant, une fois de plus, le cancer s’adapte. La solution? Absorber bien plus de glucose que les cellules normales. Les cellules cancéreuses se contentent ensuite de le dégrader en pyruvate, procédé ne nécessitant pas de dioxygène, mais 18 fois moins performant que si les mitochondries étaient fonctionnelles [34]. Ce processus est d’autant plus facilité qu’il fait intervenir les voies génétiques impliquées dans la réception de facteurs de croissances ou même de manque d’oxygène [35 et 36].

Plus intéressant encore, il semblerait qu’une forme d’organisation des ressources énergétiques et de communication existe entre les cellules cancéreuses n’ayant pas accès à l’oxygène et leurs voisines mieux approvisionnées. Les cellules non oxygénées transformeraient le pyruvate qu’elles produisent en lactate, avant de le relarguer dans le milieu intercellulaire. Celui-ci serait alors capté par les cellules ayant de l’oxygène disponible. Le lactate servirait alors de carburant pour leurs mitochondries qui ont, elles, l’oxygène nécessaire à disposition [37]. Pas de gâchis !

10) Le cancer apprend à se cacher du système immunitaire

Le système immunitaire est le principal ennemi du cancer à l’intérieur du corps. En effet, chez les patients présentant des tumeurs très infiltrées par des lymphocytes, le taux de survie est beaucoup plus élevé, indiquant un rôle majeur de notre système immunitaire [38]. Les cellules tumorales doivent donc apprendre à s’en défendre et à l’éviter. Nous énumérerons les différents moyens que possèdent les tumeurs pour se protéger du système immunitaire dans notre dernière partie sur l’avancée principale de ces dernières années dans la lutte contre le cancer: les immunothérapies.

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Cancer et vieillissement

Maintenant que nous avons une idée précise de ce qu’est une tumeur cancéreuse et de son fonctionnement, une question se pose: pourquoi nous atteint-il spécialement lorsque l’on vieillit ? La plupart des caractéristiques du cancer nécessitent une altération du génome de ses cellules. Or, l’altération de l’organisation du génome est l’un des facteurs caractéristiques du vieillissement. En accumulant, avec le temps, des altérations de notre génome, nous fournissons un terreau fertile à l’apparition des tumeurs [39].

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Une autre raison probable de l’émergence des cancers avec l’âge serait aussi la baisse de l’efficacité du système immunitaire. Avec l’âge, le système immunitaire aussi vieillit et il n’atteint plus les performances qu’il aurait pu atteindre avant. Le cancer pourrait ainsi proliférer sans obstacles, menant l’augmentation du nombre de tumeur observé chez les personnes âgées [40].

Il est cependant nécessaire de remarquer qu’aucune de ces hypothèses n’a pour l’instant clairement été prouvée. En effet, certaines sont même contestées. Il a par exemple été montré que de très nombreuses cellules ayant accumulé des mutations chez les personnes âgées, mutation censées promouvoir le développement de tumeur, ne le faisaient pas [41]. Les mêmes chercheurs soutiennent également que la période où les cellules de notre corps accumulent le maximum de mutations est pendant son développement. Ainsi, les cancers devraient survenir bien plus tôt si la simple accumulation de mutations était responsable de la formation de cancers.

Vaincre le cancer lié au vieillissement: un défi bientôt relevé?

Quand le corps n’arrive plus à contenir la tumeur, les cellules cancéreuses l’envahissent jusqu’à causer son dysfonctionnement général. C’est pour cela que depuis des décennies les chercheurs et médecins s’acharnent à la recherche d’un remède à cette maladie.

Thérapies anti-cancer traditionnelles :

Les deux traitements les plus classiques, et le plus souvent couplés pour traiter le cancer, sont la chimiothérapie et la radiothérapie. La chimiothérapie est, comme son nom l’indique, un traitement à base de molécules chimiques. Celles-ci visent à endommager les cellules se divisant rapidement en interférant avec différentes étapes du cycle cellulaire (étapes que traversent la cellule lorsqu’elle se divise) [42]. Les cellules cancéreuses proliférant abondamment, celles-ci sont tout particulièrement touchées. Hélas, dans notre corps, de nombreuses cellules doivent également se diviser. La chimiothérapie ne fait pas de tri. Ainsi, la chimiothérapie provoque de forts effets secondaires. Parmi ceux-ci, on compte des pertes de cheveux, une forte diminution du nombre de cellules sanguines et un dysfonctionnement du système digestif [43].

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La radiothérapie est une approche plus ciblée. Cette technique se base sur l’utilisation de rayons X dirigés contre la tumeur. Ces rayons provoquent l’apparition de molécules chargées, hautes en énergie, qui abîment l’ADN des cellules ciblées [44]. Les cellules normales possèdent de nombreux mécanismes de réparation de leur ADN, elles sont donc capable d’y survivre. Or, les cellules cancéreuses comme nous l’avons vu ont des systèmes de réparation d’ADN déficients, elles ne résistent donc pas aux rayons X [45]. Néanmoins, la radiothérapie seule ne contribue en moyenne qu’à 40% de l’élimination totale de la tumeur [46], il est donc nécessaire de la coupler à d’autres traitements, comme la chimiothérapie ou la chirurgie.

L’utilisation de ces techniques devrait, en théorie, permettre l’élimination de l’intégralité des cellules tumorales. Alors comment expliquer le nombre de rechutes après ces traitements?

Les cellules souches du cancer : la nouvelle cible à abattre

Les cellules souches sont les cellules à l’origine de toutes les cellules de nos organes. Bien que ne participant pas directement à la fonction de ceux-ci et très peu nombreuses, leur rôle est capital. Situées dans une sous partie de l’organe appelée niche, ce sont elles qui ont la capacité de recréer de nouvelles cellules, pour le renouveler régulièrement. Sans elles, les tissus s’abîment et ne peuvent être réparés. Et si les cancers fonctionnaient de la même manière ? Cela permettrait d’expliquer les phénomènes de rechute de tumeurs après traitements, de dormance de tumeurs et de métastases observés [47].

Une cellule souche de cancer : qu’est ce que c’est?

L’idée que les cancers eux aussi reposent sur un système de cellules souches vient d’expériences de greffes de tumeurs. Il a par exemple été montré que seule une sous-partie des cellules cancéreuses dans une leucémie, un cancer du sein, du cerveau et de bien d’autres organes, était capable de recréer une nouvelle tumeur si greffée seule [47]. Ceci suggère que, comme pour les organes normaux, seules certaines cellules peuvent le recréer entièrement: des cellules souches. Ne serait-ce d’ailleurs pas là l’explication de l’échec d’implantation de la majorité des métastases, seules les cellules souches de cancer (largement minoritaires), ayant la capacité de former de nouvelles tumeurs ? Serait-elles les cellules à l’origine des rechutes après l’apparente disparition des tumeurs après traitements ?

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Cellule souche de cancer et thérapies : un nouveau challenge

Comment expliquer que les cellules souches de cancer résistent à la chimiothérapie et à la radiothérapie? La raison en serait justement leurs propriétés de cellules souches. En effet, les cellules souches possèdent plus de moyens de protéger leur génome, se divisent peu et peuvent même entrer dans un état de quiescence [48]. La chimiothérapie et la radiothérapie sont donc inutiles contre celles-ci. Après traitement, les cellules souches du cancer survivent tout autant que les cellules environnantes et n’ont plus qu’à reformer de nouvelles tumeurs.

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Alors, comment se battre contre ce type de cellules ? La première technique consiste à utiliser des médicaments les empêchant de rester des cellules souches, les forçant à devenir des cellules cancéreuses normales. Des résultats encourageants ont été obtenus avec cette technique pour traiter des leucémies [49] ou le cancer colorectal [50]. L’autre méthode est de cibler leur environnement. Pour rester une cellule souche, une cellule doit recevoir en permanence des signaux venant de ce qui l’entoure: sa niche. En interférant avec ces signaux, plusieurs études ont montré des résultats prometteurs et deux essais cliniques ont été lancés pour traiter des cancers du pancréas, du poumon et du sein [48].

Ainsi, si ces approches se révèlent être des succès, nous aurions tous les outils en main pour éliminer durablement les tumeurs.

Immunothérapie et cancer: munir notre corps d’armes plus performantes:

Le système immunitaire lutte activement contre la tumeur en formation, mais se retrouve souvent dépassé. C’est en étudiant les mécanismes d’évasion du cancer que la recherche a mis au point les immunothérapies.

Des anticorps pour préserver le système immunitaire

Pour résister à notre système immunitaire, les cellules cancéreuses peuvent essayer de le « convaincre » de ne pas l’attaquer. Par exemple, la cellule cancéreuse peut utiliser une protéine normalement exprimée en fin d’inflammation par les cellules saines: PD-L1 [51]. Lorsque les cellules immunitaires, plus particulièrement les lymphocytes, sont exposées à la protéine PD-L1, elles font ce qu’elles sont censées faire une fois le danger écarté: elles meurent [52]. Des chercheurs ont choisi de réfléchir à un moyen de bloquer physiquement ce mécanisme en utilisant des anticorps se fixant sur PD-L1 ou PD-1 (le récepteur de PD-L1, exprimé par les lymphocytes). Des essais cliniques ont prouvé l’efficacité de ces anticorps comme traitement anti-cancer et ils sont maintenant utilisés pour traiter de nombreux cancers [51].

Cependant, permettre à nos lymphocytes de survivre n’est parfois pas suffisant, il faut aussi trouver un moyen de les rendre plus agressifs contre le cancer. Un des responsables de ce manque d’agressivité est la protéine CTLA-4, exprimée par les lymphocytes eux-mêmes. Elle permet en temps normal d’éviter une sur-inflammation, qui pourrait dégénérer. Cependant dans le cadre de la lutte contre le cancer, booster les lymphocytes peut s’avérer salutaire. Ainsi, la même technique de blocage est utilisée pour CTLA-4 que pour PD-L1 et PD-1. Cette technique, comme la précédente, s’est révélée efficace pour lutter contre certains types de cancers et est maintenant utilisée comme traitement dans les hôpitaux [53].

Cependant, lorsque l’on joue avec le feu il est possible de se brûler. Si ces mécanismes de régulation de notre immunité existent, c’est pour l’empêcher de s’en prendre à notre propre corps et de le détruire. Ainsi ces techniques, bien qu’efficaces contre le cancer, peuvent avoir d’importants effets secondaires. Il est donc parfois nécessaire de suivre un lourd traitement anti-inflammatoire après ceux-ci pour éviter que la situation ne dégénère [54].

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Contre le cancer, pourquoi ne pas se vacciner?

Comme pour les autres maladies, notre système immunitaire doit reconnaître le cancer comme menace avant de s’en prendre à lui. Le principe de la vaccination consiste à faire comprendre à notre système immunitaire qu’il faut lutter contre telle ou telle maladie spécifiquement et ce principe est désormais en développement pour lutter contre le cancer [55]. Pour cela, il faut trouver la bonne méthode pour stimuler notre immunité uniquement contre la tumeur. Voyons ensemble quatre approches sont actuellement étudiées.

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Pour que nos lymphocytes reconnaissent un danger il faut qu’une autre sorte de cellules appelées cellules présentatrices d’antigènes (CPA) le leur indiquent. En temps normal, les lymphocytes pouvant reconnaître le cancer ne sont pas actifs. Il faut que la CPA leur montre la protéine du cancer qu’ils peuvent reconnaître pour qu’ils puissent proliférer et se déplacer sur le site de la tumeur, afin de l’éradiquer. C’est le mécanisme qu’utilise le premier type de vaccin [55]. En injectant au patient un mélange de protéines exprimées par les cellules cancéreuses et de molécules attirants les CPA, celles-ci vont efficacement stimuler les lymphocytes. Cette technique, directement inspirée des techniques de vaccination classiques, a déjà démontré son efficacité contre le cancer lors d’essais cliniques [56].

La seconde technique se rapproche de la thérapie cellulaire que nous décrirons plus tard. Elle consiste à extraire les CPA du patient et de les mettre en contact avec des protéines des cellules cancéreuses in vitro. Une fois qu’elles ont absorbé ces protéines, elles sont ré-injectées dans le corps du patient afin d’activer ses lymphocytes contre le cancer[57]. De nombreux essais cliniques sont également en cours pour ce traitement [58].

La troisième technique de vaccin est encore plus ingénieuse, elle consiste à prélever des cellules du cancer du patient et à les modifier génétiquement pour attirer les CPA. Une fois ré-injectées, elles sont détruites par les CPA qui vont pouvoir activer les lymphocytes anti-cancer [55]. Ici encore, ce traitement est actuellement au stade des essais cliniques [59].

La dernière technique que nous décrivons est au carrefour entre la thérapie génique et le vaccin. En utilisant des virus faisant exprimer à la surface des cellules qu’ils infectent des morceaux de protéines exprimées par les tumeurs, elles permettent de stimuler le système immunitaire des patients contre le cancer. En effet, le système immunitaire est bien meilleur pour reconnaître les cellules infectées par des virus que des cellules cancéreuses. Les cellules infectées par le virus vont donc être rapidement détruites par les CPA du patient qui seront alors capables d’apporter des protéines du cancer aux lymphocytes [55]. Une fois de plus, ces traitements en sont encore au stade des essais cliniques [60].

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Agir directement sur les lymphocytes grâce à la thérapie cellulaire

Les techniques de vaccin que nous avons décrites servent à stimuler les lymphocytes anti-cancer indirectement, par le biais des CPA. Néanmoins, d’autres techniques existent afin d’agir directement sur ces lymphocytes. Nous parlerons ici des deux méthodes les plus courantes et prometteuses.

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La première méthode que nous allons décrire exploite le fait que même si le cancer réprime activement l’activité des lymphocytes, il ne peut le faire totalement. Ainsi, il est possible de trouver à l’intérieur des tumeurs des lymphocytes tentant de les détruire: les « Tumor Associated Lymphocytes » (TIL). Ces TIL étant déjà naturellement dirigés contre la tumeur, pourquoi ne pas les exploiter ? Le principe est le suivant: les TILs sont extraits de la tumeur puis forcés à proliférer in vitro. Après avoir testé leur aptitude à détruire des cellules cancéreuses, les plus efficaces sont ensuite réinjectés en grand nombre dans le corps du patient [61]. Ainsi, le patient est muni d’un grand nombre de lymphocytes déjà activés et très efficaces pour lutter contre la tumeur. Aujourd’hui, plusieurs compagnies proposent désormais ce genre de thérapie pour lutter contre le cancer [62].

Hélas, le cancer possède une autre arme pour lutter contre les lymphocytes. Pour qu’un lymphocyte puisse inspecter une cellule, il faut que celle-ci lui montre des bouts de ses propres protéines. Ces bouts de protéines, nommées antigènes, sont présentés au lymphocyte sur une protéine appelée CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité). Sans cela, le lymphocyte ne peut agir. Les cellules du cancer utilisent ce biais pour échapper aux lymphocytes: elles arrêtent tout simplement de montrer leurs antigènes sur le CMH. Ainsi, même si de très nombreux TIL sont présents, la tumeur ne peut être détruite [63]. Comment résoudre ce problème majeur ? La solution passe par l’utilisation du génie génétique. Des chercheurs ont ainsi trouvé un moyen pour recréer de toute pièce un récepteur de lymphocyte capable de reconnaître la tumeur sans que celle-ci n’exprime de CMH. Les lymphocytes du patient sont collectés puis modifiés génétiquement pour exprimer ce récepteur artificiel: on parle de cellules CAR-T [64]. Une fois ré-injectées dans le patient, ces cellules peuvent alors détruire la tumeur. Ce mode de thérapie très prometteur était testé début 2018 dans plus de 250 essais cliniques [64] mais comporte encore certaines failles. Le principal effet secondaire serait la conséquence directe d’une trop grande efficacité de ces lymphocytes ne nécessitant plus de CMH pour s’activer. L’inflammation qu’ils provoquent serait alors si forte que la barrière hémato-encéphalique protégeant le cerveau du système sanguin se fragiliserait sous l’effet de molécules pro-inflammatoires. Les patients traités avec des cellules CAR peuvent alors souffrir de multiples petites hémorragies cérébrales à l’effet hautement neurotoxique [65].

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Comme nous venons de le voir, d’immenses progrès ont été faits ces dernières années dans la compréhension de la formation et de la croissance du cancer. Ces connaissances donnent aujourd’hui naissance à de nouveaux traitements de plus en plus perfectionnés pour lutter contre les tumeurs. Bien que faisant face, pour l’instant, à de nombreux effets secondaires et nécessitant des améliorations, ces avancées sont plus que prometteuses. Se pourrait-il que le cancer ne soit plus un phénomène mortel dans un futur proche ? L’avenir nous le dira.

Les maladies du vieillissement : notre dossier

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Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Références:

[1] http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers/Donnees-globales

[2] Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. cell144(5), 646-674.

[3] Witsch, E., Sela, M., and Yarden, Y. (2010). Roles for growth factors in cancer progression. Physiology (Bethesda) 25, 85–101.

[4] Cheng, N., Chytil, A., Shyr, Y., Joly, A., and Moses, H.L. (2008). Transforming growth factor-beta signaling-deficient fibroblasts enhance hepatocyte growth factor signaling in mammary carcinoma cells to promote scattering and invasion. Mol. Cancer Res. 6, 1521–1533.

[5] Davies, M.A., and Samuels, Y. (2010). Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene 29, 5545–5555.

[6] Wertz, I.E., and Dixit, V.M. (2010). Regulation of death receptor signaling by the ubiquitin system. Cell Death Differ. 17, 14–24.

[7] Burkhart, D.L., and Sage, J. (2008). Cellular mechanisms of tumour suppression by the retinoblastoma gene. Nat. Rev. Cancer 8, 671–682.

[8] Shaw, R.J. (2009). Tumor suppression by LKB1: SIK-ness prevents metastasis. Sci. Signal. 2, pe55.

[9] Ikushima, H., and Miyazono, K. (2010). TGFbeta signalling: a complex web in cancer progression. Nat. Rev. Cancer 10, 415–424.

[10] Adams, J.M., and Cory, S. (2007). The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene 26, 1324–1337.

[11] Junttila, M.R., and Evan, G.I. (2009). p53—a Jack of all trades but master of none. Nat. Rev. Cancer 9, 821–829.

[12] Grivennikov, S.I., Greten, F.R., and Karin, M. (2010). Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, 883–899.

[13] Blasco, M.A. (2005). Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nat. Rev. Genet. 6, 611–622.

[14] Park, J.I., Venteicher, A.S., Hong, J.Y., Choi, J., Jun, S., Shkreli, M., Chang, W., Meng, Z., Cheung, P., Ji, H., et al. (2009). Telomerase modulates Wnt signalling by association with target gene chromatin. Nature 460, 66–72.

[15] Kawai, T., Hiroi, S., Nakanishi, K., and Meeker, A.K. (2007). Telomere length and telomerase expression in atypical adenomatous hyperplasia and small bronchioloalveolar carcinoma of the lung. Am. J. Clin. Pathol. 127, 254–262.

[16] Hanahan, D., and Folkman, J. (1996). Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 86, 353–364.

[17] Baeriswyl, V., and Christofori, G. (2009). The angiogenic switch in carcinogenesis. Semin. Cancer Biol. 19, 329–337.

[18] Ferrara, N. (2009). Vascular endothelial growth factor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 29, 789–791.

[19] Nagy, J.A., Chang, S.H., Shih, S.C., Dvorak, A.M., and Dvorak, H.F. (2010). Heterogeneity of the tumor vasculature. Semin. Thromb. Hemost. 36, 321–331.

[20] Taddei, M. L., Giannoni, E., Fiaschi, T., & Chiarugi, P. (2012). Anoikis: an emerging hallmark in health and diseases. The Journal of pathology226(2), 380-393.

[21] Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. The Journal of Clinical Investigation. 2009;119(6):1420-1428. doi:10.1172/JCI39104.

[22] Yan C, Grimm WA, Garner WL, et al. Epithelial to Mesenchymal Transition in Human Skin Wound Healing Is Induced by Tumor Necrosis Factor-α through Bone Morphogenic Protein-2. The American Journal of Pathology. 2010;176(5):2247-2258. doi:10.2353/ajpath.2010.090048.

[23] Nieto, M. A., Huang, R. Y. J., Jackson, R. A., & Thiery, J. P. (2016). EMT: 2016. Cell166(1), 21-45.

[24] Karnoub, A.E., Dash, A.B., Vo, A.P., Sullivan, A., Brooks, M.W., Bell, G.W., Richardson, A.L., Polyak, K., Tubo, R., and Weinberg, R.A. (2007). Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 449, 557–563.

[25] Gocheva, V., Wang, H.W., Gadea, B.B., Shree, T., Hunter, K.E., Garfall, A.L., Berman, T., and Joyce, J.A. (2010). IL-4 induces cathepsin protease activity in tumor-associated macrophages to promote cancer growth and invasion. Genes Dev. 24, 241–255.

[26] Kessenbrock, K., Plaks, V., and Werb, Z. (2010). Matrix metalloproteinases: Regulators of the tumor microenvironment. Cell 141, 52–67.

[27] Talmadge, J.E., and Fidler, I.J. (2010). AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective. Cancer Res. 70, 5649–5669.

[28] Naumov, G.N., Folkman, J., Straume, O., and Akslen, L.A. (2008). Tumorvascular interactions and tumor dormancy. APMIS 116, 569–585.

[29] Kenific, C.M., Thorburn, A., and Debnath, J. (2010). Autophagy and metastasis: another double-edged sword. Curr. Opin. Cell Biol. 22, 241–245.

[30] Berdasco, M., and Esteller, M. (2010). Aberrant epigenetic landscape in cancer: How cellular identity goes awry. Dev. Cell 19, 698–711.

[31] Negrini, S., Gorgoulis, V.G., and Halazonetis, T.D. (2010). Genomic instability— an evolving hallmark of cancer. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11, 220–228.

[32] Lane, D.P. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature 358, 15–16.

[33] DeNardo, D.G., Andreu, P., and Coussens, L.M. (2010). Interactions between lymphocytes and myeloid cells regulate pro- versus anti-tumor immunity. Cancer Metastasis Rev. 29, 309–316.

[34] Jones, R.G., and Thompson, C.B. (2009). Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth. Genes Dev. 23, 537–548.

[35] DeBerardinis, R.J., Lum, J.J., Hatzivassiliou, G., and Thompson, C.B. (2008). The biology of cancer: Metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell Metab. 7, 11–20.

[36] Semenza, G.L. (2010a). HIF-1: upstream and downstream of cancer metabolism. Curr. Opin. Genet. Dev. 20, 51–56.

[37] Kennedy, K.M., and Dewhirst, M.W. (2010). Tumor metabolism of lactate: the influence and therapeutic potential for MCT and CD147 regulation. Future Oncol. 6, 127–148.

[38] Page` s, F., Galon, J., Dieu-Nosjean, M.C., Tartour, E., Saute` s-Fridman, C., and Fridman, W.H. (2010). Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored. Oncogene 29, 1093–1102.

[39] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell153(6), 1194-1217.

[40] Foster, A. D., Sivarapatna, A., & Gress, R. E. (2011). The aging immune system and its relationship with cancer. Aging health7(5), 707-718.

[41] DeGregori, J. (2013). Challenging the axiom: does the occurrence of oncogenic mutations truly limit cancer development with age?. Oncogene32(15), 1869.

[42] Afroze Alam, U Farooq, Ruchi Singh, VP Dubey, Shailendra Kumar, et al. Chemotherapy Treatment and Strategy Schemes: A 002 Review. Open Acc J of Toxicol. 2018;2(5): 555600.

[43] Conklin KA (2000) Dietary antioxidants during cancer chemotherapy: impact on chemotherapeutic effectiveness and development of side effects. Nutr Cancer 37(1): 1-8.

[44] Baskar, R., Lee, K. A., Yeo, R., & Yeoh, K. W. (2012). Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. International journal of medical sciences9(3), 193.

[45] Begg AC, Stewart FA, Vens C: Strategies to improve radio-therapy with targeted drugs. Nat Rev Cancer 2011; 11: 239-253.

[46] Barnett GC, West CM, Dunning AM, Elliott RM, Coles CE, Pharoah PD, Burnet NG: Normal tissue reactions to radiother-apy: towards tailoring treatment dose by genotype. Nat Rev Cancer 2009; 9: 134-142.

[47] Nassar, D. & Blanpain, C. Cancer stem cells: basic concepts and therapeutic implications. Annu. Rev. Pathol. 11, 47–76 (2016).

[48] Batlle, E., & Clevers, H. (2017). Cancer stem cells revisited. Nature medicine23(10), 1124.

[49] Harris, W.J. et al. The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential
of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell 21, 473–487 (2012).

[50] Gong, X. et al. LGR5-targeted antibody-drug conjugate eradicates gastrointestinal
tumors and prevents recurrence. Mol. Cancer Ther. 15, 1580–1590 (2016).

[51] Ribas, A., & Wolchok, J. D. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science359(6382), 1350-1355.

[52] Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, T. Honjo, EMBO J. 11,
3887–3895 (1992).

[53] C. A. Chambers, M. S. Kuhns, J. G. Egen, J. P. Allison, Annu. Rev. Immunol. 19, 565–594 (2001).

[54] M. A. Postow, R. Sidlow, M. D. Hellmann, N. Engl. J. Med. 378,
158–168 (2018).

[55] BMJ 2015;350:h988 doi: 10.1136/bmj.h988

[56] Kirkwood JM, Lee S, Moschos SJ, et al. Immunogenicity and antitumor effects of vaccination with peptide vaccine ±granulocyte-monocyte colony-stimulating factor and/or IFN-alpha2b in advanced metastatic melanoma: Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E1696. Clin Cancer Res 2009;15:1443-51.

[57] Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer 2012;12:265-77

[58] Vacchelli E, Vitale I, Eggermont A, et al. Trial watch: dendritic cell-based interventions for cancer therapy. Oncoimmunology 2013;2:e25771.

[59] Luiten RM, Kueter EW, Mooi W, et al. Immunogenicity, including vitiligo, and feasibility of vaccination with autologous GM-CSF-transduced tumor cells in metastatic melanoma patients. J Clin Oncol 2005;23:8978-91.

[60] Butterfield LH, Economou JS, Gamblin TC, et al. Alpha fetoprotein DNA prime and adenovirus boost immunization of two hepatocellular cancer patients. J Transl Med 2014;12:86.

[61] S. A. Rosenberg, N. P. Restifo, Science 348, 62–68 (2015).

[62] C. H. June, S. R. Riddell, T. N. Schumacher, Sci. Transl. Med. 7, 280ps7 (2015).

[63] F. Garrido, N. Aptsiauri, E. M. Doorduijn, A. M. Garcia Lora, T. van Hall, Curr. Opin. Immunol. 39, 44–51 (2016).

[64] June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S., & Milone, M. C. (2018). CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science359(6382), 1361-1365.

[65] J. Gust et al., Cancer Discov. 7, 1404–1419 (2017).

Partie 2 : Maladies cardiovasculaires : des embouteillages en vue

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Maladies cardiovasculaires: l’indispensable circulation en danger

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Les maladies cardiovasculaires font partie des plus dangereuses conséquences possibles du vieillissement. En 2014, elles provoquaient même 46% des décès en Europe [1]! Mais qu’est-ce qu’une maladie cardiovasculaire?

Il s’agit de toutes les maladies touchant notre système cardiovasculaire, c’est à dire notre cœur, nos artères ou bien encore nos veines. Comme nous l’avons expliqué dans la partie 1 à propos des anémies, notre système circulatoire est indispensable à l’acheminement de l’oxygène dans notre organisme. Mais comment fonctionne-t-il ? Il est organisé en deux boucles, une pulmonaire et une systémique, reliées par un organe: le cœur. Celui-ci agit comme une pompe, qui permet l’envoie du sang vers les poumons (boucle pulmonaire), où il s’emplit de dioxygène et se vide du dioxyde de carbone accumulé. Le cœur récupère alors le sang et le dirige vers le reste de l’organisme (boucle systémique).

A l’intérieur de ces boucles, le sang quitte le cœur à travers les artères. Il réalise des échanges (de gaz, de nutriments) avec l’organisme via les capillaire. Enfin, il regagne le cœur via les veines. Le système cardiovasculaire a donc un rôle capital dans la communication à l’échelle de l’organisme. Hélas, le vieillissement ne l’épargne pas. Dans cet article nous verrons tout d’abord ce qu’est l’athérome, un des principaux responsables des maladies cardiovasculaires liées au vieillissement.  Nous aborderons ensuite les différents maladies et dommages qu’il peut entraîner, avant d’évoquer les gestes simples permettant de diminuer les risques d’en être atteints.

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Maladies cardiovasculaires et vieillissement : l’athérome, un coupable récurrent des maladies cardiovasculaires liées à l’âge

L’athérome est défini comme une plaque essentiellement composée de graisse sur la paroi des artères [2]. Comme nous allons le voir, ces plaques peuvent jouer de nombreux rôles que ce soit en obstruant les artères ou en en fragilisant dangereusement la paroi. Sa formation est lente, et se fait en plusieurs étapes que nous allons ici détailler.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : A l’origine, une brèche dans le système

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Parmi les nutriments transportés par le sang, il y a des graisses. Celles-ci sont condensées avec des protéines pour former ce que l’on appelle des lipoprotéines (LPs). Ce sont elles qui seront la cause principale des athéromes.  Néanmoins, pour que la plaque de graisse se forme, il faut que quelque chose la retienne. En effet, l’image de dépôts de graisses se faisant directement à même la surface de l’artère, souvent utilisée, n’est pas vraiment exacte. Pour se déposer, les graisses ont besoin de passer sous la première couche de cellules de l’intérieur de l’artère, l’endothélium [3]. Dans certaines zones des artères, celui-ci est fragilisé et n’assure pas son rôle de barrière à la perfection. Ce sont dans ces zones que les LPs vont pouvoir s’infiltrer [4]. Il est ensuite supposé que ces premières infiltrations démarreraient une réaction en chaîne, fragilisant encore plus l’endothélium [5]. C’est la première étape de formation de la plaque de graisse: l’athérome.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement: après l’infiltration, l’inflammation

Dans notre organisme, quand quelque chose ne va pas, on fait le plus souvent appel au système immunitaire. C’est exactement ce que font les cellules de l’endothélium infiltré. Elles attirent alors un type particulier de cellule immunitaire: les monocytes [6]. Arrivés sur le lieux de l’infiltration, l’environnement pousse les monocytes à se transformer en cellules de “nettoyage”: les macrophages [7]. Ces cellules entreprennent alors de digérer les LPs pour les retransformer en cholestérol, afin de permettre leur évacuation et la destruction de la plaque de graisse [8].

L’inflammation recrute également des cellules de l’intérieur de l’aorte, les fibroblastes, qui vont alors tenter de cicatriser la lésion [9]. Ceci évite que les plaquettes dans notre sang n’entrent en contact avec la zone lésée, ce qui pourrait provoquer la formation de caillots. Ainsi, la plupart des athéromes qui se forment dans nos artères sont soit détruits, soit contenus. Ils n’entraînent donc aucune complication par la suite. Cependant, il arrive que tout ne se passe pas comme prévu.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : une inflammation loin d’être infaillible

On définit souvent le vieillissement comme l’accumulation de lésions que notre corps n’arrive pas à réparer. L’athérome en est un bel exemple. En effet, il arrive que l’inflammation censée nettoyer l’athérome dégénère. Les macrophages, en consommant les LPs, s’intoxiquent eux mêmes. Les conséquences sont alors dramatiques. Les macrophages intoxiqués s’accumulent, en plus des LPs, à l’intérieur de l’athérome. En mourant, sans être détruits par les autres macrophages dans le même état qu’eux, ils forment ce que l’on appelle un corps nécrotique [8]. 

L’athérome ne cesse alors de grandir, mais aussi de se fragiliser. En effet les macrophages intoxiqués produisent des molécules susceptibles de digérer la matrice fibreuse protégeant l’athérome, ce qui peut aboutir à une fuite de son contenu dans la circulation sanguine [10].

Là sont donc les deux conséquences, si dangereuses pour la santé, de l’athérome. En premier, le gonflement, qui obstrue l’artère, on parle de sténose. La deuxième est la conséquence directe de la sortie de son contenu dans le sang. Ce contenu est immédiatement reconnu comme un corps étranger par les plaquettes dans notre sang, ce qui enclenche un processus de coagulation. D’énormes caillots se forment et on parle de thrombose.

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Maladies cardiovasculaires et vieillissement : des conséquences aussi graves que variées

Suivant la partie du système cardiovasculaire touchée par les athéromes, les conséquences diffèrent. On distinguera parmi celles-ci, celles touchant les artères du cœur, celle du cerveau et enfin celles du reste du corps.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : maladies coronariennes, quand le cœur ne s’irrigue plus lui même

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Le cœur n’est certes pas un muscle comme les autres, mais il a tout de même besoin d’importants apports d’oxygène pour assurer son rôle de pompe du système sanguin. Pour cela, il est richement approvisionné par de nombreux vaisseaux sanguins. Parmi ceux-ci, on compte les artères coronaires et, comme toutes les artères, les coronaires peuvent développer des athéromes. Les conséquences sur la santé sont alors lourdes.

Si l’athérome bouche progressivement les artères coronaires (processus de sténose), il provoque ce que l’on appelle une angine de poitrine. Le cœur, est insuffisamment approvisionné en sang et dysfonctionne [11]. Le malade ressent une forte douleur de durée variable dans la poitrine, mais pouvant irradier jusqu’au bras gauche, aux épaules ou même la mâchoire [12].

Il ne faut surtout pas prendre ces symptômes à la légère. En effet, comme nous l’avons vu précédemment, l’athérome provoque la sténose de l’artère mais peut évoluer en thrombose. Si l’athérome dans l’artère coronaire se rompt, un caillot peut se former et bloquer brusquement l’artère. Une partie du cœur ne reçoit alors plus du tout de sang: l’athérome a provoqué un infarctus du myocarde, ou crise cardiaque [13]. Les conséquences sont bien plus importantes que pour l’angine de poitrine. La zone touchée par l’infarctus ne fait pas que dysfonctionner, elle peut se nécroser si le caillot reste en place trop longtemps. A la place des cellules musculaires mortes, un tissu cicatriciel va se former, qui n’assure pas du tout les fonctions contractiles du cœur [14]. La douleur ressentie lors des crises cardiaques est forte, touchant les mêmes zones que la douleur occasionnée par l’angine de poitrine, mais durant plus de 20 minutes [15]. Dans 10% des cas, l’infarctus du myocarde reste encore aujourd’hui mortel [16].

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Maladies cardiovasculaires et vieillissement: maladies cérébrovasculaires, quand le cerveau étouffe

Pour fonctionner correctement, notre cerveau consomme d’importantes quantités d’énergie et de dioxygène. Ainsi, il est richement vascularisé pour permettre cet approvisionnement. Un approvisionnement dont l’arrêt peut avoir des graves conséquences. Hélas avec l’âge, la probabilité d’incidents augmente [17]. Il a été montré que dans plus de 50% des cas mortels d’accidents cérébrovasculaires, des athéromes cérébraux étaient présents [18].

On distingue deux processus menant à ces troubles : soit les vaisseaux sont bouchés, soit ils sont rompus à l’intérieur du cerveau. Pour le premier cas, ce blocage peut se produire de manière analogue à ce qui vient d’être décrit pour les maladies coronariennes. Le blocage résulte ainsi le plus souvent d’une sténose ou d’une thrombose [19], un athérome pouvant en être la cause [20].

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Dans le second cas, lorsqu’un vaisseau se rompt, on parle d’hémorragie cérébrale. Celle-ci est le plus fréquemment causée par ce que l’on appelle une rupture d’anévrisme [21]. Un anévrisme correspond à une déformation d’une artère fragilisée, qui va former une sorte de poche, qui, si on ne la soigne pas, finit par se rompre et provoquer une hémorragie interne [22]. Les athéromes sont une des causes majoritaires de fragilisation des artères menant aux anévrismes.

Les conséquences de ces accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont variables. Elles dépendent de la localisation et de la taille de la zone qui a été touchée, différents aspects cognitifs et moteurs pouvant être atteints. De plus, le temps pendant lequel la zone s’est retrouvée sans approvisionnement compte. Si celui-ci est suffisamment court, les neurones peuvent avoir en grande partie survécu. Les conséquences de l’AVC vont donc de la quasi-absence de séquelles à la mort. A la fin des années 90, 70% des patients atteints par un AVC ne survivaient pas plus de 5 ans [23].

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : le reste du corps n’est pas épargné

Le cœur et le cerveau ne sont pas les seuls à être vulnérables face aux maladies cardiovasculaires. Les membres inférieurs en sont eux aussi souvent victime. Un exemple de maladie cardiovasculaire les atteignant, est l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs. C’est la conséquence directe de la formation d’un athérome dans les vaisseaux qui irriguent les jambes [24]. Les membres ne reçoivent plus de sang, et les conséquences pour le malade peuvent être très inconfortables : au mieux, le boitement, au pire, l’ulcération de la peau qui peut même aboutir à la nécrose du membre avec nécessité d’amputation [25].

L’autre affection dont souffrent les membres inférieurs n’a, elle, souvent rien à voir avec l’athérome. Il s’agit de la phlébite, ou thrombose veineuse profonde. Comme son nom l’indique, il s’agit de formation de caillot dans les veines. La raison de la formation de ces caillots n’est pas encore totalement expliquée [26]. Les conséquences directes sont souvent désagréables mais bénignes: douleurs, gonflement, gonflement des veines de la jambe… [27] Cependant, si le caillot migre, les conséquences peuvent-être bien plus graves.

La structure élastique des veines peut permettre au caillot de se déplacer jusqu’au cœur, où il peut envoyer le caillot dans les artères pulmonaires. Ceci peut alors créer une embolie pulmonaire [28]. Dans ce cas là, le malade se sent instantanément à court d’air, tousse, parfois même du sang [29]. Ceci s’explique par la perte d’irrigation soudaine pour une partie des poumons, ou le sang va alors s’accumuler. Si le caillot reste en place, un infarctus du poumon est même possible, une partie de celui-ci allant jusqu’à se nécroser [30]. Il est également reporté que 15% des morts subites observées sont imputables aux embolies pulmonaires [31].

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Maladies cardiovasculaires et vieillissement : des gestes simples pour diminuer les risques

Nous venons de voir les différentes conséquences des maladies cardiovasculaires, mais comment éviter d’en être victime?  La plupart des maladies cardiovasculaires relatives au vieillissement sont liées à la formation d’athéromes. Il apparaît ainsi que la meilleure façon de s’en prévenir est de diminuer la probabilité de formation et de grossissement de ces plaques [32]. Leurs principaux facteurs de formation sont l’hypertension, qui fragilise l’artère et permet l’infiltration des LPs à l’intérieur [33], tout comme une glycémie trop élevée et bien sûr la présence de forte quantité de LPs dans le sang [34]. Heureusement, il existe de nombreuses manières de réduire ces facteurs. En voici quelques exemples.

Adapter son style de vie

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Il a été montré que pratiquer une activité sportive régulière était un excellent moyen de réduire les risques de maladies cardiovasculaires [35]. Ceci est plus que compréhensible : le sport peut à la fois permettre de réduire les risques d’hypertension, en faisant travailler le cœur de manière constante et en régulation la pression artérielle, et la consommation des LPs, en augmentant leur utilisation lors des efforts. Pour les mêmes raisons, il a été montré qu’éviter le surpoids était aussi une évidente bonne solution [36].

Un autre moyen de réduire à la fois l’hypertension et la quantité de LPs circulants est d’adopter certains types d’habitudes alimentaires. Ainsi réduire la quantité de sucres et d’acide gras saturés et augmenter la consommation de fruits, légumes et graines, est une bonne méthode pour réduire les risques de maladies cardiovasculaires [37].

Un des facteurs de risques les plus connus et qui peut être également facilement évité est la consommation de tabac [38]. La raison en est simple, la consommation de tabac, par l’action de la nicotine sur notre cerveau, entraîne un signal vasculaire qui augmente la tension artérielle [39] et fragilise donc les artères.

Pour éviter les maladies cardiovasculaires il est également déconseillé de consommer de fortes quantités d’alcool. En effet, l’alcool aurait des propriétés pro-coagulantes qui augmenteraient les séquelles en cas de thrombose. Néanmoins, des résultats, certes controversés, montreraient qu’une faible consommation d’alcool aurait un effet protecteur contre ces maladies [40].

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Des traitements préventifs existent pour les maladies cardiovasculaires

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Avant même de développer des maladies cardiovasculaires, si un patient y est prédisposé, il peut suivre des traitements préventifsDes traitements existent afin de diminuer la quantité de graisses circulant dans le sang. Ainsi les statines sont des molécules qui est déjà utilisées à cet effet pour prévenir les risques de maladies cardiovasculaires [41].

L’autre méthode largement utilisée consiste à prescrire aux patients des médicaments leur permettant d’abaisser leur pression sanguine. De nombreuses analyses s’accordent sur l’efficacité de cette méthode, quelle que soit la molécule utilisée pour le traitement [40].

Pour conclure, les maladies cardiovasculaires sont des maladies dont l’incidence augmente fortement lorsque l’on vieillit. Comme nous l’avons vu, elles sont nombreuses et peuvent toucher la plupart de nos organes. Cependant, leurs causes sont souvent similaires et l’athérome que nous avons abondamment décrit en est une des causes des plus fréquentes. C’est ainsi grâce aux progrès conjoints de la recherche scientifique et de la médecine qu’aujourd’hui il est possible de diminuer au maximum les risques d’en subir les conséquences. Si nous appliquions tous les principes simples permettant de les éviter, serait-il possible que leur omniprésence disparaisse du futur de notre société?

Maladies du vieillissement : notre dossier

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Le métabolisme: un mécanisme fondamental, mais fragile Pour comprendre les maladies métaboliques, il est nécessaire de...

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Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Références

[1]  Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M, Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update, Eur Heart J, 2014;35:2950-2959

[2] https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/atherosclerose

[3] Williams KJ, Tabas I. The Response-to-Retention Hypothesis of Early Atherogenesis. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1995;15(5):551-561.

[4] Tabas I, García-Cardeña G, Owens GK. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis. The Journal of Cell Biology. 2015;209(1):13-22. doi:10.1083/jcb.201412052.

[5] Tabas I1, Williams KJ, Borén J.Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007 Oct 16;116(16):1832-44

[6] Mestas, J., and Ley, K. (2008). Monocyte-endothelial cell interactions in the development of atherosclerosis. Trends Cardiovasc. Med. 18, 228–232.

[7] Johnson, J.L., and Newby, A.C. (2009). Macrophage heterogeneity in atherosclerotic plaques. Curr. Opin. Lipidol. 20, 370–378.

[8] Moore KJ, Tabas I. The Cellular Biology of Macrophages in Atherosclerosis. Cell. 2011;145(3):341-355. doi:10.1016/j.cell.2011.04.005.

[9]  Libby P (2002). « Inflammation in atherosclerosis ». Nature. 420 (6917): 868–74.

[10] Galis, Z.S., Sukhova, G.K., Lark, M.W., and Libby, P. (1994). Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest. 94, 2493–2503.

[11] Dimitris Tousoulis, Emmanuel Androulakis, Anna Kontogeorgou, Nikolaos Papageorgiou, Marietta Charakida, Katerina Siama, George Latsios, Gerasimos Siasos, Anna-Maria Kampoli, Panagiotis Tourikis, Kostas Tsioufis and Christodoulos Stefanadis. Current Pharmaceutical Design (2013) 19: 1593.

[12] Talbert RL. Chapter 23. Ischemic heart disease. In: Talbert RL, DiPiro JT, Matzke GR, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011

[13] Reed, Grant W; Rossi, Jeffrey E; Cannon, Christopher P (January 2017). « Acute myocardial infarction ». The Lancet. 389 (10065): 197–210.

[14] Britton, the editors Nicki R. Colledge, Brian R. Walker, Stuart H. Ralston ; illustrated by Robert (2010). Davidson’s principles and practice of medicine(21st ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone/Elsevier.

[15] Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, Katus HA, Lindahl B, Morrow DA, Clemmensen PM, Johanson P, Hod H, Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP, Menasché P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW, Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN, Vasilieva EJ, Mendis S (October 2012). « Third universal definition of myocardial infarction ». Circulation. 126 (16): 2020–35.

[16] Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW, Valgimigli M, van ‘t Hof A, Widimsky P, Zahger D (October 2012). « ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation ». European Heart Journal. 33 (20): 2569–619.

[17] « AANS | Cerebrovascular Disease ». www.aans.org

[18] Degnan AJ, Gallagher G, Teng Z, Lu J, Liu Q, Gillard JH (September 2012). « MR angiography and imaging for the evaluation of middle cerebral artery atherosclerotic disease ». American Journal of Neuroradiology (Review). 33 (8): 1427–1435.

[19] Ropper, Allan H.; Adams, Raymond Delacy; Brown, Robert F.; Victor, Maurice (2005). Adams and Victor’s principles of neurology. New York: McGraw-Hill Medical Pub. Division. pp. 686–704.

[20] Caplan LR (September 1989). « Intracranial branch atheromatous disease: a neglected, understudied, and underused concept ». Neurology. 39 (9): 1246–50.

[21] Van Gijn, Jan; Kerr, Richard S; Rinkel, Gabriel JE (2007). « Subarachnoid haemorrhage ». The Lancet. 369 (9558): 306–318

[22] Juvela S, Porras M, Poussa K (May 2008). « Natural history of unruptured intracranial aneurysms: probability of and risk factors for aneurysm rupture ». Journal of Neurosurgery. 108 (5): 1052–60

[23]  Maladies des vaisseaux, Éditions Doin, 1998, Joseph Emmerich,(ISBN 978-2-7040-0863-6)

[24] « What Causes Peripheral Arterial Disease? ». http://www.nhlbi.nih.gov/.

[25] « What Is Peripheral Arterial Disease? ». http://www.nhlbi.nih.gov/.

[26] López JA, Chen J (2009). « Pathophysiology of venous thrombosis ». Thromb Res. 123(suppl 4): S30–S34

[27] « What are the signs and symptoms of deep vein thrombosis? ». National Heart, Lung, and Blood Institute. 28 October 2011

[28]  Ferri, F (2012). Ferri’s Clinical Advisor. St. Louis: Mosby’s

[29] Lewis, S; Dirksen, S; Heitkemper, M; Bucher, L (2014). Medical-surgical nursing: Assessment and management of clinical problems (9 ed.). St. Louis, MO: Elsevier Mosby. p. 552.

[30] Philip T. Cagle (2008). Color atlas and text of pulmonary pathology (2 ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. p. 291.

[31] Goldhaber SZ (2005). « Pulmonary thromboembolism ». In Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine (16th ed.). New York, NY: McGraw-Hill. pp. 1561–65

[32] Kasper, Dennis L.; Fauci, Anthony S.,; Hauser, Stephen L.; Longo, Dan L.; Jameson, J. Larry; Loscalzo, Joseph (2015). Harrison’s principles of internal medicine. McGraw Hill Education. pp. 1593–1610.

[33] Dzau VJ, Atherosclerosis and hypertension: mechanisms and interrelationships, J Cardiovasc Pharmacol. 1990;15 Suppl 5:S59-64

[34] https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/atherosclerosis

[35]  Sattelmair J, Pertman J, Ding EL, et al. Dose response between physical activity and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Circulation 2011; 124: 789–795.

[36] Khosravi A, Akhavan Tabib A, Golshadi I, et al. The relationship between weight and CVD risk factors in a sample population from central Iran (based on IHHP). ARYA Atheroscler 2012; 8: 82–89.

[37]  Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 2014: 63(25_PA).

[38] Unal B, Critchley JA and Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales between 1981 and 2000. Circulation 2004; 109: 1101–1107.

[39] A. Virdis, C. Giannarelli, M. Fritsch Neves, S. Taddei and L. Ghiadoni. Current Pharmaceutical Design (2010) 16: 2518.

[40] Stewart J, Manmathan G, Wilkinson P. Primary prevention of cardiovascular disease: A review of contemporary guidance and literature. JRSM Cardiovascular Disease. 2017;6:2048004016687211. doi:10.1177/2048004016687211.

[41] NICE. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. NICE Guideline CG181, 2016

Partie 1 : Maladies liées au métabolisme: quand la machine se dérègle

Le métabolisme: un mécanisme fondamental, mais fragile

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Pour comprendre les maladies métaboliques, il est nécessaire de savoir ce que l’on définit par métabolisme. Le métabolisme, au sens large, regroupe l’intégralité des réactions chimiques ayant lieu dans notre organisme. Il est subdivisé en deux parties: l’anabolisme et le catabolisme.

L’anabolisme correspond aux réactions chimiques de notre corps aboutissant à la fabrication de nouvelles molécules fonctionnelles. La synthèse de nouvelles protéines ou la réplication de l’ADN en font partie. À l’inverse, le catabolisme correspond aux réactions de dégradation. On y retrouve par exemple la dégradation des sucres et des graisses pour en faire de l’énergie. Le recyclage des protéines endommagées rentre aussi dans cette catégorie.

De plus, pour que notre corps fonctionne correctement, il est important que ces deux phénomènes soient en équilibre. Voici un exemple simple pour l’illustrer. Prenons une cellule qui synthétiserait plus vite ses protéines qu’elle ne peut les recycler. On pourrait alors imaginer qu’au début, tout se passe bien. Hélas, au bout d’un certain temps, les protéines s’abîment. Elles deviennent donc moins performantes voire dangereuses pour la cellule. De plus, la cellule les recycle trop lentement. Elle ne peut donc pas récupérer d’acides aminés, les blocs de construction des protéines. Elle devient donc incapable de synthétiser de nouvelles protéines fonctionnelles : les vieilles protéines s’accumulent et la cellule meurt.

Les maladies que nous allons décrire dans cet article ont toutes pour cause un dérèglement de cet équilibre production/dégradation suite au vieillissement. Nous verrons ensemble trois exemples parmi les plus récurrents, pouvant impacter n’importe quelle partie de notre organisme.

Métabolisme et vieillissement: diabète, le métabolisme ne trouve plus son carburant

La première maladie métabolique liée au vieillissement que nous allons traiter est le diabète. Il en existe trois types. On distingue le diabète de type I, de type II et enfin le diabète gestationnel. Le diabète que l’on déclare en vieillissant est généralement le diabète de type II [1], mais nous allons y revenir.

Métabolisme et vieillissement: l’insuline, aiguilleur du métabolisme

Tout d’abord, qu’est-ce que le diabète? Pour le comprendre, il faut d’abord s’intéresser au mécanisme qu’utilise le corps pour faire parvenir le glucose, principal carburant des cellules, à tous nos organes. Lorsque l’on mange, notre taux de glucose sanguin augmente. Néanmoins, pour qu’une cellule l’absorbe, elle doit recevoir un signal hormonal: l’insuline. Cette hormone est sécrétée par des cellules très spécifiques de notre pancréas, les cellules β. Ces cellules sont capables de sentir d’une manière très précise le taux de glucose sanguin. Lorsque celui-ci s’élève, elles sécrètent de l’insuline et nos cellules peuvent absorber le sucre jusqu’à ce que son taux redescende. L’insuline stimule également la plupart des activités anaboliques, mentionnées en introduction, de notre organisme, indiquant de cette manière à nos cellules que l’énergie nécessaire est disponible [2]. Ainsi, l’insuline agit comme organisateur d’une grande partie de notre métabolisme. Lorsque l’insuline n’assume plus sa fonction, notre corps dysfonctionne: c’est le diabète.

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Métabolisme et vieillissement: la fonction de l’insuline altérée par le vieillissement

Le vieillissement est l’un des principaux facteurs qui va dégrader ce système indispensable à la gestion de l’énergie par notre corps [3]. Pour qu’un signal n’assure plus sa fonction, il peut y avoir deux raisons: il n’est pas envoyé ou n’est pas reçu. Le même phénomène s’applique pour le signal de l’insuline. Les deux causes principales du diabète témoignent d’un problème d’envoi ou de réception de l’hormone. Il s’agit donc de l’envoi de l’insuline par nos cellules β ou de l’aptitude de nos organes à interpréter le signal [4].

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Métabolisme et vieillissement : Des cellules β dépassées

Traitons tout d’abord des problèmes d’envoi, touchant donc les cellules β. Dans le cas du diabète de type I, elles sont intégralement détruites par le système immunitaire [5]. C’est la forme du diabète dite « héréditaire » car elle se déclenche le plus souvent chez les personnes jeunes et dure toute la vie. Ce phénomène peut également être observé lors du vieillissement. Dans le cas du diabète de type II touchant les personnes âgées, le nombre de cellule β est souvent impacté, mais dans une moindre mesure (30 à 40% de moins que chez les individus sains). Les raisons identifiées sont également différentes, il s’agirait d’une prédisposition de ces cellules à mourir rapidement [6] ou une incapacité à pratiquer l’autophagie [7]. Ce phénomène s’accompagne également d’une incapacité des cellules β des malades à sécréter suffisamment d’insuline quand le taux de glucose monte [8]. Ainsi, étant moins nombreuses et moins performantes, les cellules β des malades n’arrivent plus à assurer leur fonction et les signaux de l’insuline ne suffisent plus.

Métabolisme et vieillissement : des organes rendus insensibles

Le second phénomène rendant les signaux de l’insuline défectueux est l’arrêt de leur réception par notre corps. Ce phénomène peut être lié à une dysfonction des récepteurs à l’insuline, de petites protéines permettant sa fixation à la surface des cellules [9]. Parfois, ce récepteur est même systématiquement détruit [10].

Il peut y avoir une seconde raison à la mauvaise réception des signaux insuliniques par notre corps, et il est beaucoup moins direct que la simple dysfonction du récepteur. La voie de signalisation de l’insuline est un phénomène complexe à l’intérieur même de la cellule, faisant intervenir de nombreuses protéines [11]. Or, ces protéines peuvent être déjà occupées ailleurs, ou absentes. Ainsi, de nombreux phénomènes souvent associés à l’âge comme la dysfonction des mitochondries [12], l’inflammation [13] ou la réponse au mauvais repliement des protéines [14] utilisent les protéines dont l’insuline a besoin pour faire passer son message, les rendant inaccessibles. En combinant ces deux causes, les cellules de patients diabétiques deviennent insensibles à l’insuline, qui ne peut donc plus assumer son rôle.

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En résumé, le vieillissement peut donc provoquer l’apparition du diabète en empêchant notre corps d’absorber correctement le glucose qu’il possède. Ce phénomène est dû à un dérèglement de la communication du pancréas avec le reste du corps via l’insuline.

Métabolisme et vieillissement: diabète, conséquences et traitements

Comme on peut l’imaginer, les conséquences d’une incapacité à faire parvenir correctement le glucose dans nos cellules sont importantes sur le métabolisme, et donc sur la santé des malades. Le diabète provoque par exemple une fatigue importante, une perte de poids malgré une alimentation suffisante, des troubles de la vision, une vulnérabilité face aux infections [15] … Heureusement, il existe de nombreux traitements. Le plus commun consiste en l’injection d’insuline, permettant de remplacer les cellules β disparues ou moins performantes. Ceci permet aussi aux cellules d’obtenir un taux d’insuline suffisamment haut malgré leur incapacité à le sentir correctement [16]. De plus, un mode de vie plus sain ou la prise de certaines molécules lorsque le diabète se déclare l’empêchent de progresser [4]. Enfin, de nombreuses pistes prometteuses existent, soit pour restaurer le nombre de cellules β [17] soit pour rendre le corps plus sensible à l’insuline [18]. Ceci pourrait permettre, dans le futur, d’éradiquer cette maladie perturbant notre métabolisme.

Métabolisme et vieillissement : la goutte, quand les déchets du métabolisme s’accumulent

Comme nous l’avons défini précédemment, le métabolisme est un ensemble de procédés de production et de dégradation. Hélas, tout ce qu’il produit n’est pas infiniment recyclable. Tout comme les systèmes de production humains, le métabolisme crée des déchets. La comparaison ne s’arrête pas là. En effet, s’ils s’accumulent, ces déchets peuvent devenir hautement toxiques. Comme nous allons le voir, la goutte résulte d’une mauvaise gestion des déchets du métabolisme. Leur accumulation à proximité des articulations de notre corps va alors intoxiquer les cellules qui s’y trouvent, tout comme une décharge à ciel ouvert intoxiquerait l’environnement alentours.

Métabolisme et vieillissement : l’acide urique, un déchet toxique du métabolisme

L’ADN, support de notre information génétique, est indispensable à notre organisme. Néanmoins, il est parfois nécessaire de le dégrader. Là, les choses se compliquent. En effet, une partie de ses constituants, les purines pour être plus précis, ne sont pas totalement dégradables. Chez l’humain et les grands primates, leur dégradation aboutit à la formation d’une molécule potentiellement toxique: l’acide urique [19].

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Mais comment et pourquoi s’accumule-t-il? Pour qu’un déchet s’accumule, il existe deux moyens: soit le déchet est trop produit, soit on ne s’en débarrasse pas assez vite. Dans le cas des patients atteints de goutte, l’accumulation est dans la majorité des cas due à un problème d’excrétion de l’acide urique [20]. Normalement, notre corps se débarrasse de l’acide urique par les reins (donc via l’urine) ou par les intestins [21]. Hélas, en vieillissant, ces procédés peuvent être dérégulés [22]. Ceci entraîne une accumulation de l’acide urique dans le sang, qui devient alors capable de former des cristaux [23]. Ce sont ces cristaux qui sont toxiques pour nos cellules et qui vont provoquer l’apparition de la goutte.

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Métabolisme et vieillissement : un poison pour nos articulations

En s’accumulant au niveau des articulations, les cristaux provoquent d’impressionnantes inflammations. Mais pourquoi? Nos cellules sont capables, afin d’étudier leur environnement, d’absorber une partie de ce qui les entoure pour l’examiner. Dans le cas de la goutte, c’est ce qui va provoquer leur perte! En effet, les cellules ayant absorbé des cristaux se retrouvent empoisonnées. De plus, celles-ci s’enflamment et développent un complexe moléculaire appelé inflammasome. Ce complexe moléculaire agit comme une usine de production de signaux d’appel à l’aide pour le système immunitaire. Le système immunitaire, lorsqu’il arrive sur l’articulation touchée, va alors entreprendre de la nettoyer. Hélas, c’est un procédé loin d’être délicat et l’articulation s’en trouve durablement abîmée: c’est la goutte [24].

De l’extérieur, celle-ci prend la forme d’un fort gonflement de l’articulation, d’une élévation de sa température et d’une perte progressive de sa mobilité. On parle alors d’arthrite aiguë, un phénomène très douloureux [25]. Ces inflammations arrivent par crises et ne sont pas permanentes. Néanmoins, si le phénomène persiste, des nodules, sortes de gonflements permanents mais non douloureux, peuvent se former ajoutant ainsi un handicap supplémentaire [26]. L’articulation la plus touchée est le gros doigt de pied, ce qui empêche le plus souvent les patients atteints de goutte de se déplacer normalement [27].

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Cependant, ne paniquons pas tout de suite : la goutte se traite bien. Il existe de nombreux traitements permettant de réduire le taux d’acide urique dans le sang et, dans le pire des cas, les cristaux d’acide urique peuvent être retirés par chirurgie [24]. Ainsi, malgré l’inconfort manifeste qu’elle représente, la goutte est l’une des maladies métaboliques liées au vieillissement les moins redoutables.

Métabolisme et vieillissement: l’anémie, le métabolisme suffoque

Il ne vous est probablement pas inconnu que pour vivre, nous devons respirer du dioxygène. Et bien la raison en est métabolique! En effet, le dioxygène est indispensable à nos mitochondries, présentes dans chacune de nos cellules. Elles l’utilisent pour fabriquer de l’ATP, le carburant de notre métabolisme. Pour faire le lien avec la partie sur le diabète, le glucose est une des sources principales d’énergie servant à produire l’ATP. Si l’on compare l’ATP au carburant que nos cellules consomment, le glucose serait une forme de pétrole brut et les mitochondries la raffinerie. Mais voilà, sans dioxygène, la raffinerie de nos cellules tombe en panne.

Métabolisme et vieillissement: acheminer le dioxygène, tout un défi

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Pour les êtres vivants composés que d’une ou de peu de cellules, se fournir en oxygène est facile. Celui-ci diffuse simplement du milieu extérieur vers l’intérieur des cellules. Mais pour les organismes comme nous, constitués de milliards de cellules ayant toutes besoin de dioxygène, les choses se compliquent. Dans notre cas, l’entrée de dioxygène ne se fait que par les poumons. Mais comment l’acheminer partout dans notre corps? C’est là l’un des principaux rôles de notre système circulatoire, qui fait voyager le sang dans notre organisme.

Le dioxygène y est transporté par des cellules, les hématies, que l’on appelle communément les globules rouges. Pour transporter l’oxygène, elles emploient une protéine, l’hémoglobine. Celle-ci agit comme véritable conteneur pour le dioxygène. Pas d’hémoglobine, pas de transport de dioxygène, pas de survie des cellules. Un détail pouvant paraître anodin mais ayant pourtant une grande importance: l’hémoglobine utilise du fer pour fixer le dioxygène, ce qui donne sa couleur rouge au sang.

Hélas, lorsque l’on vieillit, la quantité d’hémoglobine dans le sang peut diminuer: on parle alors d’anémie.

Métabolisme et vieillissement : Anémie et vieillissement: les causes d’une perte d’hémoglobine

Le phénomène d’anémie toucherait jusqu’à 11% des plus de 65 ans [28] et plus de 20% des plus de 85 ans [29]. Mais quelles en sont les causes? Pour diminuer la quantité d’hémoglobine, il existe deux moyens majoritaires: diminuer le nombre de cellules qui la transportent (les hématies) ou alors diminuer la quantité d’hémoglobine présente dans les cellules qui la transportent.

Métabolisme et vieillissement: le nombre d’hématies peut diminuer avec l’âge

Les hématies sont renouvelées par les cellules souches du sang: les cellules souches hématopoïétiques. Seulement, pour ce faire, ces cellules souches doivent recevoir une hormone, l’EPO. Celle-ci est fabriquée par les reins. Or, le vieillissement s’accompagne parfois d’insuffisance rénales, donc d’une perte de production d’EPO, entraînant finalement une diminution du nombre d’hématies [30]. Une autre raison expliquant la diminution des hématies est également un épuisement avec le temps du nombre de cellules souches, un épuisement dont les cellules souches hématopoïétiques ne sont pas exemptées [31].

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Métabolisme et vieillissement: faute de fer, pas d’hémoglobine:

Comme nous l’avons expliqué précédemment, pour fixer le dioxygène et fonctionner, l’hémoglobine a besoin de fer. Hélas, le vieillissement s’accompagne parfois de troubles gastro-intestinaux impliquant un relâchement de sang dans le tube digestif. Le fer compris dans le sang est alors perdu. Ceci est une des causes principales des anémies dues à des carences en fer chez les personnes âgées [32]. Plus encore, les inflammations chroniques, plus fréquentes chez les personnes âgées, sont indirectement responsables d’un manque de fixation de fer par l’hémoglobine. En effet, en cas d’inflammation, le foie peut produire une molécule, l’hepicidine. Celle-ci empêche l’intestin d’absorber le fer et en parallèle encourage la recirculation de celui-ci dans l’organisme, empêchant l’hémoglobine de l’utiliser. On parle alors d’anémie inflammatoire [33].

Ainsi, de deux manières différentes, le vieillissement peut provoquer une baisse de la quantité d’hémoglobine dans le sang, et donc des problèmes de transport de l’oxygène. Mais quelles en sont les conséquences?

Métabolisme et vieillissement : conséquences de l’anémie sur le métabolisme, une maladie très handicapante

Comme on pourrait le deviner, l’anémie chez les personnes âgées est lourde de conséquences. Chez les patients de plus de 85 ans, elle multiplierait le taux de mortalité par 1,6 chez la femme et par près de 2,3 chez l’homme [34]. Chose que l’on peut comprendre lorsque notre métabolisme est impacté, l’anémie s’accompagne de trouble fonctionnels importants [35],  cognitifs [36] et de risques accrus de chutes chez personnes âgées [37].

De plus, l’anémie en elle-même est parfois dure à traiter. En effet, la seule solution est de résoudre le problème l’ayant causé, ce qui peut parfois se révéler être compliqué. Ainsi, traiter un patient avec de l’EPO alors que celui-ci est en déficit de cellules souches hématopoïétiques serait inefficace. Autre exemple, transfuser un patient avec du sang chargé en hémoglobine serait inutile s’il souffre de saignements gastro-intestinaux [32].

Ainsi, les maladies liées au métabolisme peuvent prendre toutes sortes de formes. Comment se douter qu’une douleur articulaire comme la goutte puisse puiser ses origines dans une mauvaise utilisation de l’énergie de notre corps? Cependant, les récents progrès réalisés dans la recherche sur le métabolisme nous permettent peu à peu de cerner précisément les causes et le fonctionnement de ces maladies. C’est en les étudiant, en augmentant de plus en plus la précision de nos connaissances à leur sujet, que nous parviendrons demain à les contrer.

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Références:

[1] Virally, M., Laloi-Michelin, M., Kevorkian, J. P., Bitu, J., & Guillausseau, P. J. (2011). Specificities of type 2 diabetes in the elderly. Sang Thrombose Vaisseaux23(8), 409-415.

[2] Wilcox G. Insulin and Insulin Resistance. Clinical Biochemist Reviews. 2005;26(2):19-39.

[3] Muller, D. C., Elahi, D., Tobin, J. D. & Andres, R. Insulin response during the oral glucose tolerance test: the role of age, sex, body fat and the pattern of fat distribution. Aging (Milano) 8, 13–21 (1996).

[4] DeFronzo, R. A., Ferrannini, E., Groop, L., Henry, R. R., Herman, W. H., Holst, J. J., … & Simonson, D. C. (2015). Type 2 diabetes mellitus. Nature reviews Disease primers, 1, 15019.

[5] Katsarou, A., Gudbjörnsdottir, S., Rawshani, A., Dabelea, D., Bonifacio, E., Anderson, B. J., … & Lernmark, Å. (2017). Type 1 diabetes mellitus. Nature reviews Disease primers3, 17016.

[6] Marchetti, P. et al. The endoplasmic reticulum in pancreatic beta cells of type 2 diabetes patients. Diabetologia 50, 2486–2494 (2007).

[7] Marchetti, P. & Masini, M. Autophagy and the pancreatic beta-cell in human type 2 diabetes. Autophagy 5, 1055–1056 (2009).

[8] Deng, S. et al. Structural and functional abnormalities in the islets isolated from type 2 diabetic subjects. Diabetes 53, 624–632 (2004)

[9] Copps, K. D. & White, M. F. Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2. Diabetologia 55, 2565–2582 (2012).

[10] Hiratani, K. et al. Roles of mTOR and JNK in serine phosphorylation, translocation, and degradation of IRS‑1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 335, 836–842 (2005)

[11] Krüger, M. et al. Dissection of the insulin signaling pathway via quantitative phosphoproteomics. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 2451–2456 (2008).

[12] Petersen, K. F. et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 300, 1140–1142 (2003).

[13] Romeo, G. R., Lee, J. & Shoelson, S. E. Metabolic syndrome, insulin resistance, and roles of inflammation — mechanisms and therapeutic targets. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 32, 1771–1776 (2012).

[14] Herschkovitz, A. et al. Common inhibitory serine sites phosphorylated by IRS‑1 kinases, triggered by insulin and inducers of insulin resistance. J. Biol. Chem. 282, 18018–18027 (2007).

[15] https://infos-diabete.com/diabete/diabete-de-type-2/

[16] DeFronzo, R. A. Banting lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 58, 773–795 (2009).

[17] Vasavada, R. C. et al. Protein kinase C‑ζ activation markedly enhances β-cell proliferation: an essential role in growth factor mediated β-cell mitogenesis. Diabetes 56, 2732–2743 (2007).

[18] Gaich, G. et al. The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with type 2 diabetes. Cell Metab. 18, 333–340 (2013).

[19]  Angstadt, Carol N. (4 December 1997). « Purine and Pyrimidine Metabolism: Purine Catabolism ». NetBiochem.

[20] Perez-Ruiz F, Calabozo M, Erauskin GG, Ruibal A, Herrero-Beites AM. Renal underexcretion of uric acid is present in patients with apparent high urinary uric acid output. Arthritis Rheum 2002; 47: 610–13.

[21] Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Annu Rev Physiol 2015; 77: 323–45.

[22] Kuo C-F, Grainge MJ, Zhang W, Doherty M. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors. Nat Rev Rheumatol 2015; 11: 649–62.

[23] Loeb JN. The infl uence of temperature on the solubility of monosodium urate. Arthritis Rheum 1972; 15: 189–92.

[24] N. Dalbeth, T. R. Merriman, and L. K. Stamp, “Gout,” The Lancet, vol. 388, no. 10055, pp. 2039–2052, 2016. 

[25] Taylor WJ, Fransen J, Jansen TL, et al. Study for Updated Gout Classification Criteria (SUGAR): identifi cation of features to classify gout. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1304–15.

[26] Aati O, Taylor WJ, Siegert RJ, et al. Development of a patient-reported outcome measure of tophus burden: the tophus impact questionnaire (TIQ-20). Ann Rheum Dis 2015; 74: 2144–50.

[27] Grahame R, Scott JT. Clinical survey of 354 patients with gout. Ann Rheum Dis 1970; 29: 461–68

[28] Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman RC. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States : Evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood 2004;104:2263-8.

[29]  Patel KV. Epidemiology of anemia in older adults. Semin Hematol 2008;45:210-7.

[30] McClellan W, Aronoff SL, Bolton WK, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-10.

[31]  Geiger H, Van Zant G. The aging of lympho-hematopoietic stem cells. Nat Immunol 2002;3:329-33.

[32] Emilia Frangos, Kaveh Samii, Jean-Jacques Perrenoud, Ulrich M. Vischer. L’anémie du sujet âgé : une pathologie fréquente à ne pas banaliser. Rev Med Suisse 2010; volume 6.21252129.

[33] Lasocki S, Baron G, Driss F, et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med 2010;36: 1044-8.

[34]  Izaks GJ, Westendorp RG, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA 1999;281:1714-7.

[35]  Thein M, Ershler WB, Artz AS, et al. Diminished quality of life and physical function in community-dwelling elderly with anemia. Medicine (Baltimore) 2009;88: 107-14.

[36] Zamboni V, Cesari M, Zuccala G, et al. Anemia and cognitive performance in hospitalized older patients : Results from the GIFA study. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21:529-34.

[37] Dharmarajan TS, Avula S, Norkus EP. Anemia increases risk for falls in hospitalized older adults : An evaluation of falls in 362 hospitalized, ambulatory, long-term care, and community patients. J Am Med Dir Assoc 2006;7:287-93.

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

More about the Long Long Life team

Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Inside Long Long Life : les maladies du vieillissement

Baptiste Tesson, biologiste et bio-ingénieur, revient sur son stage chez Long Long Life et sur son travail d’information concernant les maladies du vieillissement.

Bonjour, je m’appelle Baptiste, je suis biologiste de formation donc j’étudie la recherche fondamentale à l’ENS de Lyon et la bio ingénierie à l’EPFL. Je suis stagiaire ici à Long Long Life où j’écris des articles de vulgarisation scientifique.

Maladies du vieillissement : les buts de Long Long Life

Long Long Life, qu’est-ce que c’est ? Long Long Life, c’est un site de vulgarisation scientifique axé principalement sur la lutte contre le vieillissement. Pourquoi avoir besoin d’un site pareil ?

Comme vous vous en rendez peut-être compte, le monde de la recherche scientifique est un monde extrêmement fermé lorsqu’on n’y a pas directement accès, lorsqu’on n’est pas dans le milieu. Il est vraiment très dur de pouvoir ne serait-ce que lire l’article, et même si on met la main dessus, on n’y comprend généralement pas grand-chose.

De par ma formation, je suis capable d’avoir accès et de savoir lire ces articles, et mon but est de vous permettre de pouvoir les comprendre. Donc une fois par semaine ce que je fais c’est que je cherche tous les articles sortant directement des laboratoires reliés à la lutte contre le vieillissement, et je choisis parmi ceux-là les plus intéressants et je vous les synthétise de manière à ce que vous aussi vous puissiez avoir accès à ces avancées.

Maladies du vieillissement : le dossier

L’autre grosse partie de mon travail est de vous écrire un dossier, sorte de petit cours sur les maladies liées au vieillissement, car les maladies liées au vieillissement, on les connaît bien, on se les imagine, on se rend bien compte que lorsqu’on vieillit des choses vont moins bien. Mais le but de ce projet serait pour moi que vous soyez capable de parfaitement les comprendre, les dissocier et les savoir comment ça marche.

Parmi ces maladies il y aura les cancers, j’expliquerai comment se forme un cancer évoluent les cancers, pourquoi ils évoluent de cette manière-là, les maladies neurodégénératives qui sont pour beaucoup de gens une sorte de boîte noire, on se dit juste le cerveau, ça va, ça va pas. Moi j’essaie de vous expliquer la mécanique derrière tout ça. Les maladies cardiovasculaires, même chose, on se dit souvent : « Le cœur, ça va mal ! » non, je vous expliquerai vraiment le mécanisme : pourquoi lorsque l’on vieillit, tout notre système circulatoire cesse de fonctionner normalement.

Et enfin, les maladies métaboliques, chose sur laquelle on en sait généralement encore moins, où je vous expliquerai pourquoi notre métabolisme, la machine à énergie notre corps, dysfonctionne lorsque l’on vieillit.

Maladies du vieillissement : le fonctionnement de Long Long Life

Au cours de ces deux derniers mois je n’étais évidemment pas en roue libre, j’étais très bien encadré notamment du point de vue de la gestion du site internet, tout comme de l’exactitude scientifique de mes propos. Également il est important de rajouter que tout le site est directement dirigé par le Dr Guilhem Velvé Casquillas.

Question bonus : la vocation

Pourquoi avoir choisi la biologie ? Pour moi c’est relativement simple, à la base je voulais faire plutôt de la physique, domaine dans lequel j’étais plutôt doué, mais quand j’étais petit, un jour je suis tombé donc sur un livre où ils expliquaient qu’en ayant modifié génétiquement une souris avec un gène de rat elle était devenue deux fois plus grosse. Pour moi ça a été tout simplement la révélation, j’ai voulu faire ça de ma vie.

Vous êtes étudiant de biologie en master et ces missions vous intéressent ? N’hésitez pas à nous contacter avec votre CV et vos disponibilités, nous accueillons ponctuellement des stagiaires chez Long Long Life.

Les maladies du vieillissement : voir notre dossier

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Maladies liées au vieillissement: quand le temps nous rattrape

Le vieillissement, qu’est-ce que c’est ?

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Le vieillissement est un phénomène qui nous touche tous, sans exception. Ancré dans notre vie, il nous est facile de le concevoir, de se le représenter. Mais comment le définir précisément? Du point de vue purement scientifique, on peut le caractériser comme une perte progressive de l’intégrité de notre corps. Ce phénomène s’accompagne inéluctablement de son dysfonctionnement et d’un accroissement de la vulnérabilité vis à vis de la mort [1].

De nombreux scientifiques ont dédié leur vie à la compréhension des causes de cette perte progressive d’intégrité de notre corps. Dans la revue The Hallmarks of Aging [1], parue dans le journal Cell en 2013, 9 causes majeures sont ainsi identifiées : l’instabilité génomique, le rétrécissement des télomères, l’altération épigénétique, la perte de la protéostasie, la dérégulation de la perception des nutriments par nos cellules, la dysfonction de nos mitochondries, la sénescence de nos cellules, la perte de nos cellules souches et le dysfonctionnement des voies de communication entre nos cellules. Tous ces processus ont été liés au vieillissement et en influant sur eux, par un traitement ou une modification, les chercheurs espèrent pouvoir ralentir voire stopper le vieillissement. Si vous souhaitez en savoir plus sur chaque aspect de cette liste de facteurs, aux noms plus barbares les uns que les autres, vous pouvez consulter la série de vidéos explicatives que nous avons réalisées sur chacun de ces points.

Néanmoins, ce sont ici les causes du vieillissement qui sont étudiées. Qu’en est il des conséquences, à savoir le dysfonctionnement de l’organisme ? Ce phénomène est lui aussi abondamment étudié en recherche fondamentale mais aussi médicale. On parle alors de maladies liées au vieillissement.

Maladies liées au vieillissement: cœur, cerveau, métabolisme, quelles sont les cibles ?

Notre corps étant un système extrêmement complexe, il peut donc dysfonctionner de nombreuses manières avec le temps.

Maladies neurodégénératives :

Le cerveau est un organe qui est souvent affecté par le vieillissement. On parle alors de maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson… Il s’agit alors de la mort de nos neurones due à leur empoisonnement progressif.

Maladies cardiovasculaires :

Parfois, c’est notre système circulatoire, responsable de l’acheminement du sang partout dans notre corps, qui est atteint. Dans ce cas, que ce soit le cœur ou tout autre type de vaisseaux sanguins, nous parlons de maladies cardiovasculaires. La formation de plaques de graisse le long de nos artères est alors le plus souvent impliquée.

Maladies métaboliques :

Il arrive aussi que le corps ne parvienne plus, avec le temps, à gérer son propre métabolisme. Cette faille dans la gestion de ses ressources aboutit alors aux maladies métaboliques telles que la goutte, ou encore le diabète.

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Cancers :

En se divisant de manière incontrôlable, chacune de nos cellules peut potentiellement être à la source d’une des maladies liées au vieillissement les plus connues : le cancer.

Le but de ce dossier sera de développer et d’expliquer chacune de ces grandes classes de maladies liées au vieillissement. Son objectif est de vous permettre de comprendre comment fonctionnent ces maladies, afin qu’elles ne soient pas qu’un nom devant lequel on reste démuni.

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Référence :

[1] C. Lopez-Otin, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, and G. Kroemer, “The hallmarks of aging,” Cell, vol. 153, no. 6, pp. 1194–1217, 2013

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Partie 4 : Epigenome editing, une technologie pour la longévité

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Epigenome editing, une technologie pour la longévité

L’épigénétique regroupe tous les mécanismes qui régulent l’expression des gènes, à savoir la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. Ces mécanismes sont introduits sur le génome par des enzymes et des ARN non codants. Avec l’âge, des erreurs épigénétiques se produisent, causant de nombreuses pathologies comme les cancers [1]. Cependant, les modifications épigénétiques sont réversibles et il est possible de cibler leurs origines pour les renverser. Manipuler ces erreurs permet de comprendre leur rôle dans le vieillissement et le développement de pathologies, mais aussi de développer des nouvelles thérapies. Récemment, la technologie d’ “epigenome editing”, comprenez littéralement “une technologie d’édition du génome”, a été développée, dont les outils ciblent les enzymes et les ARN non-codants responsables des modifications, permettant ainsi de manipuler l’épigénome [2].

Epigenome Editing : qu’est-ce que c’est ?

Dans le terme anglais “epigenome editing”, l’épigénome fait référence à l’état épigénétique d’une cellule, tandis que le terme “editing” traduit la manipulation de cet état pour modifier les marques épigénétiques présentes. L’édition épigénétique est donc une technologie de révision de l’état épigénétique du génome [1], modifiant ainsi le profil d’expression des gènes d’une cellule. Elle est actuellement l’unique technologie qui permet de moduler l’épigénome [1].

Les outils utilisés pour modifier les marques épigénétiques sont des protéines chimères, composées de deux parties : un domaine de liaison à l’ADN, permettant, comme son nom l’indique, aux protéines de s’associer à l’ADN, et un domaine comprenant un facteur épigénétique (enzyme ou autre) qui va pouvoir modifier l’ADN [1]. Les domaines de liaison à l’ADN sont de trois différents types : les protéines en doigts de zinc (ou ZFP pour Zinc Finger Protein), les effecteurs TALE (Transcription Activator-Like Effectors) et le système CRISPR-Cas9 [2]. Ces protéines chimères sont des outils puissants pour créer des cellules isogéniques (des “clones”) et des animaux transgéniques (qui expriment ou non un gène spécifique) [3] faisant de l’édition épigénétique un outil puissant pour la recherche, la biotechnologie et la médecine.

Réviser les modifications épigénétiques, qui peuvent être à l’origine de pathologies liées à l’âge, offre un grand potentiel de développement thérapeutique contre ces maladies. L’édition épigénétique est une technologie qui s’applique très bien pour la recherche anti-âge [3]. Elle permet d’introduire des variations épigénétiques in vitro ou in vivo, utiles pour comprendre et expliquer le développement de pathologies, la sévérité de certains symptômes et le rôle de l’environnement. Cette approche complète les connaissances sur le développement de pathologies qu’une approche uniquement basée sur l’étude de la séquence d’ADN ne permet pas d’expliquer [3]. L’ “epigenome editing” peut induire une marque épigénétique, mais elle peut aussi l’enlever, comme c’est le cas par exemple, pour l’étude des cancers. En effet, des cellules cancéreuses peuvent être induites in vitro en introduisant des erreurs épigénétiques dans l’ADN de cellules normales, puis ces erreurs peuvent être supprimées des cellules cancéreuses [1].

Que ciblent les outils de l’ “epigenome editing” ?

Cette technologie cible donc les effecteurs moléculaires à l’origine de marques épigénétiques. L’action se fait par l’inhibition des enzymes qui apportent ou suppriment les modifications épigénétiques, ou en empêchant la liaison des ARN non-codants avec leurs cibles. Les ADN méthyltransférases (DNMT) sont les enzymes responsables de l’établissement et du maintien de la méthylation de l’ADN, et l’une des principales cibles de l’édition épigénétique. Les inhibiteurs des DNMT sont d’ailleurs les plus avancés dans les applications cliniques de l’”epigenome editing” [4]. Parallèlement, il existe actuellement au moins 232 enzymes capables de moduler les modifications post-traductionnelles des histones, et des thérapies épigénétiques basées sur les HDAC (Histone deacetylase : une enzyme qui permet de supprimer l’acétylation des histones) sont déjà en phase clinique [5]. En ciblant les enzymes responsables des marques épigénétiques, l’ ”epigenome editing” permet de cibler différents types de mutations épigénétiques telles que les mutations perte de fonction (où un gène n’est plus exprimé) et les mutations gain de fonction (où un gène est trop exprimé) [6].

Long Long LIfe Epigenome editing technologie pour la longévité enzyme HDAC

Epigenome editing : Altérations épigénétiques et épi-médicaments

Les altérations épigénétiques sont l’une des causes majeures du vieillissement et de nombreuses pathologies [7]. C’est notamment le cas pour les cancers, dont la malignité vient souvent d’erreurs épigénétiques entraînant l’expression de gènes pro-cancer, appelés oncogènes. L’épigénétique du cancer est un des sujets de recherche les plus importants dans ce domaine et les mécanismes de cancérogenèse sont aujourd’hui de mieux en mieux compris et maîtrisés. Il est maintenant possible d’induire ou de supprimer un cancer par édition épigénétique dans des modèles cellulaires et animaux, avec l’espoir de transférer cela chez l’Homme dans les prochaines années. Un exemple de ces mécanismes est l’enzyme G9a, une méthylase qui va modifier une histone spécifique, et, suivant l’état de méthylation de cette histone, va pouvoir soit induire, soit supprimer un cancer dans un modèle in vitro [1]. On peut également citer la DNMT3A, un méthyltransférase responsable de la modification de l’ADN sur un gène particulier, appelé SOX2, et dont l’absence d’expression (pas de production de protéine à partir du gène), va entraîner une suppression de la croissance tumorale.

Long Long Life Epigenome editing technologie pour la longévité médicament épigénétique

Les épi-médicaments (ou médicaments épigénétiques) se basent sur ces mécanismes, parfois bénéfiques, parfois délétères, pour les modifier dans le bon sens. Ce sont des composés capables de cibler les enzymes épigénétiques pour corriger les marques établies sur le génome. L’intérêt pour ces modulateurs épigénétiques est grandissant, notamment dans le traitement des cancers. En 2016, six épi-médicaments avaient reçu l’autorisation de la FDA (Food and Drug Administration) [8]. Par ailleurs d’autres médicaments sont en développement clinique, dont des inhibiteurs de méthylation de l’ADN et des inhibiteurs des enzymes histone déacétylases (HDAC), dont la surexpression est une caractéristique commune des pathologies humaines. Inhiber les HDAC permettrait de remédier à certaines caractéristiques des cancers comme la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la différenciation cellulaire [4]. Dernièrement, ce sont les inhibiteurs des histones acétyltransférases (HATi), des enzymes à l’origine de l’acétylation post-traductionnelle des histones, qui ont gagné de l’intérêt grâce à des résultats prometteurs sur des tumeurs solides. La cancérologie n’est pas le seul domaine pouvant tirer bénéfice de la technologie d’“epigenome editing” : l’administration d’un inhibiteur non spécifique des HDAC, la trichostatine, a par exemple permis de renverser des perturbations neuro-développementales chez des rats adultes [9].

Enfin, Il existe une classe de composés capables d’empêcher la liaison des ARN non-codants à leurs cibles : les antagomirs. Ils sont utilisé pour inhiber l’action des ARN non-codants en épigénétique. Il a été montré qu’un traitement avec l’antagomir du microARN 181a suite à un AVC réduisait la taille de l’infarctus, les déficits neuronaux, l’inflammation et apporté des effets neuroprotecteurs chez la souris [10]. Par ailleurs, l’étude a démontré que réduire le microARN 181a avant l’AVC protégeait les cellules du cerveau des lésions ischémiques in vivo et in vitro [10]. Toutefois, les épi-médicaments et les antagomirs sont des composés non spécifiques, pouvant atteindre tout type de tissu et d’organe. Cette caractéristique souligne les risques d’effets indésirables plus ou moins graves qui peuvent être observés avec de tels traitements.

L’ “epigenome editing” est une technologie novatrice dont les outils puissants ont révolutionné la recherche biomédicale. Elle offre des opportunités sans précédent pour étudier l’épigénétique du vieillissement et développer des thérapies contre les pathologies associées. Bien que des percées méthodologiques et conceptuelles soient encore nécessaires pour appliquer l’ “epigenome editing” en routine et dans un cadre clinique, un grand nombre de publications ont d’ores et déjà démontré le grand potentiel de cette technologie.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

dna metabolomics long long life aging transhumanism longevity

Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références :

[1] Shota Nakade, Takashi Yamamoto, Tetsushi Sakuma, Cancer induction and suppression with transcriptional control and epigenome editing technologies, Journal of Human Genetics (2018) 63:187–194. https://doi.org/10.1038/s10038-017-0377-8

[2] Pratiksha I. Thakore, Joshua B. Black, Isaac B. Hilton and Charles A. Gersbach. Editing the Epigenome: Technologies for Programmable Transcriptional Modulation and Epigenetic Regulation, Nat Methods. 2016 February ; 13(2): 127–137. doi:10.1038/nmeth.3733.

[3] Cia-Hin Lau and Yousin Suh. Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease, Gerontology. 2017 ; 63(2): 103–117. doi:10.1159/000452972.

[4] Graça et al. Clinical Epigenetics (2016) 8:98. DOI 10.1186/s13148-016-0264-8

[5] Tim J. Wigle, Promoting Illiteracy in Epigenetics: An Emerging Therapeutic Strategy, Current Chemical Genomics, 2011, 5, (Suppl 1-M1) 48-5.

[6] Sophia Xiao Pfister and Alan Ashworth. Marked for death: targeting epigenetic changes in cancer, Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 16 (April 2017), 241-263.

[7] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 2013, 1194-1217.

[8] Alfonso Dueñas-González, J. Jesús Naveja, José L. Medina-Franco, Introduction of Epigenetic Targets in Drug Discovery and Current Status of Epi-Drugs and Epi-Probes, Epi-Informatics. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802808-7.00001-0

[9] Moshe Szyf. Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS conditions, Nature Reviews, Drug Discovery Volume 14 (July 2015), 461-474.

[10] Li-Jun Xu, Yi-Bing Ouyang, Xiaoxing Xiong, Creed M Stary, and Rona G Giffard. Post-stroke treatment with miR-181 antagomir reduces injury and improves long-term behavioral recovery in mice after focal cerebral ischemia. Exp Neurol. 2015 February ; 264: 1–7. doi:10.1016/j.expneurol.2014.11.007.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Partie 3 : l’horloge épigénétique, un outil puissant de mesure du vieillissement

L’horloge épigénétique est un biomarqueur du vieillissement

Les altérations épigénétiques, qui constituent une des neuf grandes causes du vieillissement, ont été largement étudiées au cours des dix dernières années. Leur étude approfondie a permis de comprendre les modifications liées à l’âge qui touchent différents mécanismes épigénétiques, à savoir la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. La méthylation de l’ADN est un processus lors duquel des groupes méthyles (CH3) se greffent sur des sites spécifiques de l’ADN, condensant ainsi la chromatine et empêchant l’expression de gènes. Les sites spécifiques ciblés par la méthylation sont les cytosines (une des quatre bases de l’ADN) appartenant à des dinucléotides CpG (une cytosine suivie d’une guanine dans la chaîne nucléotidique de l’ADN). Ces méthylations ont lieu naturellement et permettent la régulation de l’expression génique. Cependant, avec l’âge, des altérations de méthylation peuvent apparaître, que ce soit sous forme d’une hyperméthylation ou d’une hypométhylation. Ces modifications de l’état de méthylation d’un gène vont pouvoir être mesurées, constituant ainsi des marqueurs biologiques du vieillissement. La variation de ces phénomènes épigénétiques au cours du vieillissement est appelée horloge épigénétique et permet d’évaluer notre âge biologique [1], qui diffère souvent de notre âge chronologique. Mesurer l’âge biologique permettrait de mesurer le vieillissement de manière beaucoup plus juste, et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques contre le vieillissement.

Long Long Life horloge épigénétique vieillissement ADN

Aujourd’hui, la métrologie du vieillissement est une science grandissante dont les biomarqueurs sont de plus en plus fiables. Il a été rapporté que l’horloge épigénétique est le biomarqueur le plus prometteur pour estimer l’âge biologique [2]. Dans la lutte contre le vieillissement, étudier les divergences d’âges biologiques entre individus du même âge chronologique pourrait aider à comprendre l’influence des facteurs de stress internes et environnementaux sur le vieillissement [1]. Développer ce marqueur puissant permettra de comprendre, ralentir, arrêter ou reverser le vieillissement [1].

Le principe de l’horloge épigénétique

L’horloge épigénétique est basée sur les modifications du profil de méthylation de l’ADN. On dénombre 28 millions de dinucléotides CpG dans le génome humain [3] dont plusieurs millions ont un profil de méthylation altéré avec l’âge. Plusieurs ensembles regroupant des dizaines voire des centaines de ces sites CpG ont été construit et étudiés pour créer un estimateur de l’âge biologique : l’horloge épigénétique.

Long Long Life horloge épigénétique vieillissement méthylation de l'ADN

L’horloge épigénétique permet de déterminer l’âge biologique de nos cellules, nos tissus et nos organes. L’âge estimé par l’horloge épigénétique est aussi appelée l’âge épigénétique ou “DNAm Age”. L’horloge épigénétique donne également lieu à un autre concept : l’accélération du vieillissement (age acceleration), une mesure correspondante à la différence entre l’âge prédit (âge biologique) par l’horloge épigénétique et l’âge chronologique. Une étude allemande effectuée sur une grande population de personnes âgées a notamment associé le développement de cancers et une augmentation de la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires avec l’accélération du vieillissement [4].

Les différentes horloges épigénétiques

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Il existe aujourd’hui trois modèles d’horloges épigénétiques, à savoir les horloges de Hannum, de Weidner et de Horvath. Ces horloges diffèrent essentiellement par les sites CpG associés à l’âge utilisés pour construire ces biomarqueurs. En effet, James Horvath utilise un ensemble de 353 sites CpG pour son horloge, tandis que Gregory Hannum utilise un ensemble de 71 sites et Carola Ingrid Weidner en utilise 3 [5]. A noter que pour que l’estimation de l’âge chronologique soit la plus juste possible, il est préférable d’avoir un grand ensemble de dinucléotides CpG. Plus les ensembles sont grands et plus les estimateurs sont justes et robustes. Les horloges de Horvath et de Hannum sont donc actuellement les meilleurs estimateurs [2]. Ces deux horloges épigénétiques montrent une grande corrélation entre l’âge prédit et l’âge chronologique, avec un écart moyen de 3,6 ans pour celle d’Horvath et de 4,9 ans pour celle de Hannum [2].

Les horloges épigénétiques de Horvath et Hannum sont, de plus, capables de prédire la mortalité indépendamment des facteurs à risques classiques tels que l’âge, le poids, le tabagisme et l’alcoolisme, entre autres [2], en se basant uniquement sur les profils de méthylation des sites CpG associés à l’âge.

Dans sa dernière publication [1], Steve Horvath fait état de son horloge épigénétique comme étant la plus puissante actuellement disponible. En plus d’estimer l’âge chronologique avec une grande justesse, l’horloge épigénétique de Horvath est aussi la seule à pouvoir s’appliquer à plusieurs tissus. En effet, elle est la première qui mesure précisément l’âge épigénétique de nos cellules, de nos tissus et/ou de nos organes, et ce de manière distincte et spécifique [1,3]. Cette spécificité est l’une des caractéristiques les plus importantes de l’horloge épigénétique d’Horvath, et fait d’elle l’estimateur le plus utilisé dans la recherche contre le vieillissement [1]. En plus de cela, l’horloge de Horvath propose un panel de 353 sites CpG dont les profils de méthylations ont été identifiés et classés: 193 sites CpG hyperméthylés et 160 sites CpG hypométhylés avec l’âge.

L’horloge épigénétique et les pathologies liées à l’âge

Les maladies du vieillissement naissent toutes d’un dérèglement cellulaire ayant lieu à un moment ou à un autre au cours de notre vie. Ces dérèglements ont tendance à s’accélérer avec l’âge et à accroître notre âge biologique, qui va différer de plus en plus de notre âge chronologique : c’est l’accélération du vieillissement. Ce processus traduit un vieillissement prématuré du tissu en question et est associé à de nombreuses pathologies liées à l’âge. En effet, l’accélération du vieillissement est associée à un risque élevé de développer certains cancers et à la mortalité liée à ces cancers [6]. Dans le même sens, tous les tissus cancéreux montrent des signes d’accélération du vieillissement [3]. L’accélération du vieillissement est aussi associée à des pathologies telles que les maladies cardiovasculaires [6], la maladie de Parkinson et le syndrome de Werner, une maladie montrant un phénotype de vieillissement accéléré. Enfin, le syndrome de Down (trisomie 21) est associé à une accélération de l’âge épigénétique dans le sang et le cerveau [3]. Comme l’horloge épigénétique s’applique à beaucoup de tissus, elle permet de comparer les différences d’âges biologiques entre les organes d’un même individu, et de détecter ainsi un tissu qui montre une accélération du vieillissement, sous-entendant le développement d’une pathologie [3].

Long Long Life Horloge épigénétique biomarqueur vieillissement

L’horloge épigénétique est un estimateur de l’âge biologique et un biomarqueur du vieillissement. Sa robustesse et son application à différentes sources d’ADN fait d’elle le meilleur estimateur actuellement disponible. L’âge prédit par la méthylation de l’ADN permet d’étudier le développement humain, le vieillissement et les pathologies liées à l’âge. Il peut aussi devenir un bon outil pour évaluer les thérapies anti-vieillissement [3]. A plus long terme, le but de ce biomarqueur du vieillissement sera l’identification et la validation des interventions épigénétiques anti-âge sur l’Homme.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références :

[1] Steve Horvath and Kenneth Raj. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews | Genetics (April 2018)

[2] Jylhävä J., Pedersen N. L. & Hägg S. Biological age predictors. EBioMedicine 21, 29–36 (2017).

[3] Horvath Genome Biology, 14:R115 http://genomebiology.com//14/10/R115

[4] Perna et al. Clinical Epigenetics (2016) 8:64 DOI 10.1186/s13148-016-0228-z

[5] Weidner et al. Genome Biology 2014, 15:R24 http://genomebiology.com/2014/15/2/R24

[6] Declerck, K., Mechanisms of Ageing and Development (2018), https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

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Partie 2 : Épigénétique et ARN non-codants : le rôle des MicroARN et LncARN dans la longévité

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Partie 2 : Épigénétique et ARN non-codants : le rôle des MicroARN et LncARN

En plus des causes moléculaires telles que la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien, l’expression des gènes peut être régulée par l’action des ARN non-codants. Ce sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protéines, mais qui vont interagir avec les transcrits de gènes, les ARN messagers (ARNm), ou des modulateurs transcriptionnels, pour les contrôler. La grande famille des ARN non-codants comprend des petits ARN non-codants et des longs ARN non-codants. Des dérégulations dans leur biogenèse et leurs fonctions sont impliquées dans le vieillissement et sont associées à de nombreuses maladies de l’Homme [1].

MicroARN : Des ARN non-codants pour réguler l’expression des gènes

Les petits ARN non-codants les plus importants en épigénétique sont les microARN (miARN), constitués en moyenne de dix-huit à vingt-deux nucléotides. Au cours du vieillissement, beaucoup de ces miARN sont déréglés, activant la sénescence cellulaire et à plus long terme, le développement de pathologies.

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La fonction primaire des microARN est de réguler l’expression des gènes après la transcription via leur liaison avec les ARN messagers. Cette régulation se fait par deux mécanismes qui dépendent du degré de complémentarité entre leur séquence et celle de leurs ARNm cibles. Si la complémentarité de séquence est parfaite, la liaison du microARN entraînera la dégradation de l’ARN messager. Au contraire, si la complémentarité de séquence est imparfaite, il n’y aura pas de dégradation de l’ARNm mais une inhibition de sa traduction en protéine [2]. Les microARN régulent près de la moitié des ARN messagers des cellules, et chaque microARN peut avoir jusqu’à plusieurs centaines de gènes cibles. La base de données miRBase répertorie actuellement 1982 microARN chez l’Humain et ils seraient exprimés dans tous les types de cellules [3,4].

L’autre groupe d’ARN non-codants jouant un rôle important en épigénétique est celui des ARN non-codants dit longs (lncARN pour LongNonCodingARN), car composés de plus de 200 nucléotides. Ils ont une fonction dans de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la différenciation et la sénescence. Tout comme les miARN, leur niveau d’expression change avec l’âge [5]. Des modifications d’activité de ces ARN entraînent un vieillissement prématuré ou influencent positivement la longévité, selon la cible et le mécanisme utilisé. Leurs mécanismes d’action diffèrent des microARN, puisqu’ils modulent l’expression de gènes en ciblant des activateurs et des répresseurs transcriptionnels, non pas la séquence d’ARNm directement [6]. Le premier lncARN découvert chez l’Homme est H19, qui joue un rôle dans la méthylation de l’ADN, et depuis ce sont plus de 120 000 ARN non-codants longs qui ont été recensés chez l’Homme [7].

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Les microARN lors du vieillissement

Au cours du vieillissement, les niveaux d’expressions de certains microARN varient : ils sont soit sur-exprimés, soit sous-exprimés. Ces modifications se répercutent sur leurs fonctions, et des changements de leur profil d’expression ont été décrits dans plusieurs pathologies, notamment les cancers. C’est le cas de miR-31, sur-exprimé dans les cellules cancéreuses du sein, et vraisemblablement à l’origine de la production d’espèces réactives endommageant l’ADN [8]. Une autre étude [9] a mis en avant 158 miARN déréglés chez l’Homme, associés aux voies métaboliques et de transduction de signaux impliqués dans la pathogenèse du diabète de type 2. Ces résultats suggèrent que ces miARN pourraient jouer un rôle dans le développement de la maladie. Par ailleurs, des anomalies d’expression de multiples microARN sont retrouvées dans les pathologies neurodégénératives. Les niveaux de nombreux miARN sont altérés dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et plus de 60 miARN le sont dans le liquide cérébrospinal. Il semble que certains de ces miARN participent à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer en influençant la production des protéines qui s’agrègent dans les cellules, dont les protéines Aβ [10]. Des niveaux aberrants de microARN ont aussi été découvert dans le cerveau de patients atteint de la maladie de Parkinson, notamment les miR-133 et miR-34, tout comme 75 miARN dans le syndrome de Huntington [10]. Enfin, des aberrations du niveau d’expression des miARN sont retrouvés dans la plupart des pathologies cardiovasculaires, telles que les coronaropathies, l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque [11].

Ces différences de niveaux peuvent aussi avoir des conséquences positives sur la longévité. Il a été montré que chez les souris naines à durée de vie longue, miR-27α dans le foie et miR-470, miR-669b et miR-681 dans le cerveau sont élevés [12]. Ces changements sont mesurables et leur association avec le vieillissement a permis d’introduire un nouveau concept : les microARN peuvent être utilisés comme des biomarqueurs du vieillissement. Du début des années 2000 jusqu’à aujourd’hui, les connaissances en matière d’ARN non-codants ont beaucoup évolué, et depuis une dizaine d’années, de nombreuses publications ont mis en avant l’utilisation des miARN en tant que biomarqueurs. Récemment, ces études se sont multipliées chez l’Homme, permettant d’étendre les connaissances et les applications sur les maladies humaines liées à l’âge, dont les maladies cardiovasculaires [11], les cancers [12] et les maladies neurodégénératives [13,14].

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Les microARN comme biomarqueurs de maladies liées à l’âge

Dans la maladie d’Alzheimer, l’étude de l’expression augmentée de certains miARN permet d’identifier la maladie avec justesse, sensibilité et spécificité [11]. Les microARN sont aussi observés dans la maladie de Parkinson, car ils permettent de différencier des sujets malades et non traités de sujets sains [12]. Pour d’autres pathologies humaines, des signatures d’expression de microARN, c’est-à-dire une combinaison de plusieurs miARN, sont encore à l’étude. Dans le diabète de type 2, certains miARN régulés à la baisse le sont déjà plusieurs années avant le début de la maladie et pourraient être utilisés comme potentiels biomarqueurs. Enfin, autre exemple de cas à l’étude, les personnes ayant fait un infarctus aigu du myocarde présentent une expression élevée du miR-208a qui peut rapidement être détecté dans le sang, et peut donc être utilisé comme un outil de diagnostic rapide [12].

MicroARN & vieillissement : Les ARN non-codants longs et le vieillissement

Avec l’âge, les ARN non-codants longs sont également sujets à des modifications d’expression. Ces changements sont corrélés avec des pathologies liées au vieillissement, ou au contraire, semblent améliorer la longévité. A titre d’exemple, Kcnq1ot1 est un lncARN qui modifie les histones et est associé au développement de maladies cardiovasculaires liées à l’âge [5]. Au contraire, le lncRNA TERRA va contribuer au maintien de la structure de l’hétérochromatine [5], nécessaire à l’équilibre cellulaire. On sait, de plus, que des aberrations d’expression de lncRNA sont retrouvées dans les cancers : certains sont très surexprimés dans les métastases de cancer du poumon, dans le cancer du sein ou dans le cancer de la prostate. Leur présence en grande quantité est corrélée avec un faible pronostic de survie, l’apparition de métastases, l’augmentation de la prolifération cellulaire et la formation de colonies. Ces ARN peuvent donc être utilisés comme des biomarqueurs, notamment pour le pronostic de survie [8].

En plus de leurs implications dans les processus épigénétiques, ces ARN affectent d’autres causes du vieillissement. Les ARN TERC et TERRA sont respectivement impliqués dans le maintien de la longueur des télomères et la répression de l’élongation télomérique. D’autres lncRNA sont impliqués dans la protéostasie car ils modulent l’autophagie, la synthèse ou la dégradation des protéines, entre autres. Enfin, l’action des lncRNA sur les cyclines, les protéines régulatrices du cycle cellulaire, influencent la croissance, la différenciation ou encore la sénescence [5].

MicroARN et vieillissement : Les ARN non-codants, des cibles thérapeutiques contre les pathologies liées à l’âge

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Depuis que les connaissances sur les ARN non-codants ont évolué et que leurs rôles dans les processus de vieillissement ou la longévité sont connus, des méthodes pour les cibler et contrôler leurs fonctions ont été mises au point. Les microARN peuvent être ciblés par des petits ARN interférents (small interfering RNA) ou par des “éponges” à microARN qui les séquestrent et les empêchent de se lier à leurs ARNm cibles. Plus récemment, des antagomiRs (ou anti-miRs), ont aussi été développées pour se lier aux microARN [12]. De telles techniques sont surtout développées pour les cancers : inhiber des microARN qui sont oncogéniques permettrait d’éteindre certains signaux pro-cancer. De telles thérapies anti-cancers pourraient être couplées avec des thérapies classiques pour améliorer l’efficacité du traitement et les taux de guérison du cancer.

Les ARN non-codants, en particulier les microARN et les ARN non-codants longs tiennent un rôle majeur dans les altérations épigénétiques en lien avec le vieillissement. En associant leur profil d’expression avec différentes pathologies liées à l’âge, les ARN non-codants pourraient devenir des outils de diagnostic et de pronostic très largement utilisés à l’avenir. Ils pourraient aussi devenir des cibles thérapeutiques contre ces pathologies, puisqu’ils permettraient d’éteindre l’expression de gènes impliqués dans le vieillissement ou de stimuler des gènes pro-longévité.

Tout notre dossier sur l’épigénétique du vieillissement et la longévité :

 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

dna metabolomics long long life aging transhumanism longevity

Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 2

Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

mesure-du-vieillissement-methylation-ADN-150x150

La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références

[1] Veena S. Patil, Rui Zhou, and Tariq M. Rana. Gene regulation by noncoding RNAs. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2014 ; 49(1): 16–32. doi:10.3109/10409238.2013.844092.

[2] C. Bret & J.F. Schved, Le contrôle de l’expression des gènes par les microARN, Implications au cours de l’hématopoïèse et des hémopathies malignes, Correspondances en Onco-hématologie – Vol. IV – n° 1 – janvier-février-mars 2009.

[3] Bertone P et al., Global identification of human transcribed sequences with genome tiling arrays. Science. 2004; 306(5705):2242-6.

[4] http://www.mirbase.org/cgi-bin/query.pl?terms=homo+sapiens&submit=Search

[5] Ioannis Grammatikakis, Amaresh C. Panda, Kotb Abdelmohsen and Myriam Gorospe. Long noncoding RNAs (lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging,  AGING, December 2014, Vol. 6 No.12, 992-1009.

[6] Devika Garg, Stephen M. Cohen. miRNAs and aging: A genetic perspective, Ageing Research Reviews 17 (2014) 3-8.

[7] https://lncipedia.org/

[8] B. Victoria et al. MicroRNAs and the metabolic hallmarks of aging. Molecular and Cellular Endocrinology 455 (2017) 131-147.

[9] Yuqing He, Yuanlin Ding, Biyu Liang, Juanjuan Lin, Taek-Kyun Kim, Haibing Yu, Hanwei Hang and Kai Wang, A Systematic Study of Dysregulated MicroRNA in Type 2 Diabetes Mellitus, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 456; doi:10.3390/ijms18030456.

[10] Hanuma Kumar Karnati, Manas Kumar Panigrahi, Ravi Kumar Gutti, Nigel H. Greig and Ian A. Tamargo, miRNAs: Key Players in Neurodegenerative Disorders and Epilepsy, J Alzheimers Dis. 2015 ; 48(3): 563–580. doi:10.3233/JAD-150395.

[11] Elsa Bronze-da-Rocha, MicroRNAs Expression Profiles in Cardiovascular Diseases, BioMed Research International Volume 2014, Article ID 985408, 23 pages.

[12] Justin Williams, Flint Smith, Subodh Kumar, Murali Vijayan, P. Hemachandra Reddy. Are microRNAs true sensors of ageing and cellular senescence? Ageing Research Reviews 35 (2017) 350-363.

[13] Theresa A. Lusardi, Jay I. Phillips, Jack T. Wiedrick, Christina A. Harrington, Babett Lind, Jodi A. Lapidus, Joseph F. Quinn and Julie A. Saugstad, MicroRNAs in Human Cerebrospinal Fluid as Biomarkers for Alzheimer’s Disease, J Alzheimers Dis . 2017 ; 55(3): 1223–1233. doi:10.3233/JAD-160835.

[14] Margherita Grasso, Paola Piscopo, Annamaria Confaloni and Michela A. Denti, Circulating miRNAs as Biomarkers for  Neurodegenerative Disorders, Molecules 2014, 19, 6891-6910; doi:10.3390/molecules19056891.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

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Dr Guilhem Velvé Casquillas

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Physics PhD, CEO NBIC Valley, CEO Long Long Life, CEO Elvesys Microfluidic Innovation Center

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Partie 1 : Les mécanismes moléculaires de l’altération épigénétique dans le vieillissement

Long Long Life mécanismes moléculaires altération épigénétique

Vieillissement : Les mécanismes moléculaires de l’altération épigénétique 

L’épigénétique, c’est l’étude des mécanismes qui agissent sur le génome pour contrôler l’expression des gènes. Moduler l’expression des gènes est important pour le maintien de l’équilibre cellulaire. Des altérations épigénétiques entraînent des changements dans l’expression des gènes, ce qui peut, à terme, dérégler les fonctions cellulaires. Ces modifications sont reconnues comme étant une des causes du vieillissement et sont retrouvées dans beaucoup de pathologies humaines.

Maîtriser l’expression des gènes se fait, en grande partie, en contrôlant l’état de condensation de la chromatine. Très condensée (hétérochromatine), elle ne permettra pas l’expression de gènes alors qu’une chromatine peu condensée (euchromatine) le permettra. Ces changements d’état se font par trois mécanismes : la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. Avec l’âge, ces mécanismes sont bouleversés, influençant la longévité et le développement de maladies liées à l’âge.

Épigénétique : La méthylation de l’ADN

Les aberrations de méthylation de l’ADN sont les altérations épigénétiques les plus courantes et les plus étudiées. Avec le temps, des anomalies de méthylation s’accumulent et contribuent à la dérive épigénétique pendant le vieillissement. La méthylation de l’ADN, c’est l’ajout d’un groupement chimique méthyle (-CH3) sur une base cytosine (C) d’un dinucléotide CpG (une base cytosine suivit d’une base guanine et liées entre-elles par une liaison phosphate). Un grand nombre de ces dinucléotides CpG sont regroupés au niveau de régions génomiques appelées îlots CpG (séquences nucléotidiques avec une grande concentration de dinucléotides CpG) et environ la moitié de ces îlots CpG se trouve au niveau de régions régulatrices de gènes [1]. On comprend ainsi facilement que la méthylation joue un rôle important dans le contrôle de l’expression génique.

épigénétique long long life transhumanisme longévité anti vieillissement singularité méthylation

Des études approfondies des niveaux de méthylation des îlots CpG ont permis de mettre en évidence qu’il existe des régions différemment méthylées avec l’âge [1]. Certains de ces sites spécifiques sont associés au vieillissement et l’étude de leurs niveaux de méthylation permet de définir l’âge biologique de nos cellules : c’est l’horloge épigénétique. La méthylation de l’ADN a ainsi été développée comme biomarqueur performant et juste de prédiction de l’âge biologique [2].

Lors du vieillissement, on observe une perte globale du niveau de méthylation de l’ADN sur tout le génome (hypométhylation), mais certaines régions sont plus enclines à l’augmentation du niveau de méthylation (hyperméthylation). La méthylation de l’ADN est liée à la répression génique puisqu’elle induit la condensation de la chromatine, bloquant l’accès de la machinerie transcriptionnelle à l’ADN. Cette répression permet d’empêcher l’expression d’oncogènes (gènes qui favorisent le développement de cancers). Mais avec l’hypométhylation liée à l’âge, ces oncogènes peuvent être exprimés plus abondamment et participer au développement de cancers. Inversement, l’hyperméthylation touche certaines régions régulatrices de gènes en temps normal peu méthylées [3,4], c’est notamment le cas pour les gènes suppresseurs de tumeur. Une hyperméthylation sur ces gènes accentue aussi le risque de développer des cancers. Les changements de méthylation sont donc volontiers associés au développement de maladies, en particulier des cancers.

Épigénétique : Les modifications d’histones

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Les histones sont les protéines constitutives des nucléosomes, des complexes autour desquels l’ADN s’enroule pour former la chromatine. Elles subissent des modifications qui vont changer l’état de compaction de la chromatine, contrôlant ainsi l’expression des gènes. Ces modifications post-traductionnelles sont additionnées ou soustraites par des enzymes. Pendant le vieillissement, l’abondance et l’activité de ces enzymes régressent, entraînant des altérations de l’épigénome. A terme, cela provoque la perte de l’équilibre génique et favorise le développement de maladies liées à l’âge [3].

Les modifications les plus courantes qui touchent les histones sont les acétylations et les méthylations sur des résidus lysines. Des aberrations de ces modifications ont été observées chez les organismes modèles âgés et chez les personnes atteintes de progéria, une maladie rare engendrant un phénotype de vieillissement accéléré [5].

Il a été montré qu’une baisse de l’acétylation globale des histones joue un rôle important dans le vieillissement du cerveau de la souris et entraînerait une perte de la mémoire [6]. Dans le même sens, un niveau élevé de cette acétylation est associé à la longévité. De plus, des changements de méthylation sur les histones H3 sont associés à la perte de la structure de l’hétérochromatine, reconnue comme étant une marque du vieillissement. Les modifications de méthylation des histones sont associées au développement de cancers [4]. En plus de l’impact direct des aberrations de méthylation et d’acétylation d’histones sur le vieillissement, la méthylation des histones impacte aussi des voies impliquées dans le vieillissement, comme l’autophagie, la réponse aux stress environnementaux et la sénescence cellulaire.

Avec le temps, les histones subissent d’autres phénomènes. On observe une perte globale de leur nombre dans le génome avec l’âge. Il existe également des variants d’histones, cruciaux pour la régulation de la dynamique chromatinienne et retrouvés dans certaines conditions cellulaires. Le variant H3.3 de l’histone H3 est la forme qu’on retrouve majoritairement dans la chromatine des cellules sénescentes, et un excès de ce variant dans une cellule entraîne la sénescence cellulaire. Un autre variant lié à l’âge et également associé à la sénescence est le variant macroH2A de l’histone H2A, dont le niveau augmente avec l’âge. [6,7]

Épigénétique : Le remodelage chromatinien

En plus de la méthylation d’ADN et des modifications d’histones, d’autres mécanismes moléculaires influencent la structure de la chromatine par le biais de protéines spécifiques. C’est le cas des protéines HP1 (Heterochromatin protein 1) qui contribuent à former l’hétérochromatine. Lors du vieillissement, la quantité de protéines HP1 diminue, ce qui à terme entraîne la diminution des niveaux d’hétérochromatine, reconnus comme étant une marque de vieillissement. La perte d’hétérochromatine qui accompagne le vieillissement entraîne des changements de l’architecture globale du noyau et de l’expression des gènes, causant directement ou indirectement le vieillissement et la sénescence [6].

Les protéines HP1 permettent notamment de maintenir le lien entre l’hétérochromatine périphérique et la membrane nucléaire interne. La perte de ce lien suite à la baisse du niveau des protéines HP1 entraîne une perturbation chromatinienne et une régulation épigénétique défectueuse. Ce phénotype est retrouvé chez les patients atteints du syndrome de Huntchinson-Gilford (progéria) [8].

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Par ailleurs, le complexe protéique NuRD (Nucleosome Remodelling Deacetylase) régule l’expression de gènes au moyen de deux activités enzymatiques : le remodelage des nucléosomes grâce à l’ATP (l’ATP est l’énergie de la cellule) et une activité déacétylase (le groupement acétyl est retiré) sur les histones. En raison des nombreuses sous-unités qui composent l’ensemble protéique et de leur hétérogénéité (multiples isoformes), les effets de NuRD sont complexes et parfois antagonistes. C’est le cas dans les cancers, où en fonction du tissu et du type de sous-unité, NuRD aura des incidences différentes sur la maladie [9]. Les études actuellement menées à son propos permettront de mieux comprendre son rôle dans les autres maladies liées au vieillissement.

Le vieillissement cellulaire peut de même s’accompagner de dysfonctionnement des protéines du groupe Polycomb. C’est un groupe de répresseurs transcriptionnels qui ciblent, entre autres, des gènes codant pour des facteurs de transcription, des protéines de signalisation et des régulateurs de toutes les voies majeures du développement. Une activité inappropriée de ces protéines joue un rôle dans la carcinogenèse, le développement et la progression de cancer [10,11].

Vers l’épigénétique du vieillissement

Les altérations épigénétiques sont largement étudiées depuis que ces mécanismes ont clairement été définis comme une des causes du vieillissement. A l’heure actuelle, des génomes entiers ont été étudiés pour connaître l’épigénome, c’est-à-dire l’ensemble des modifications épigénétiques de la cellule. L’épigénomique permet de comprendre l’impact de l’épigénétique sur le vieillissement et ouvre des possibilités de recherche et de traitement pour appréhender le processus de vieillissement.

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 Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

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Comprendre les altérations épigénétiques qui entraînent le vieillissement : récapitulatif des mécanismes impliqués.

Partie 1 : Les mécanismes moléculaires des altérations épigénétiques dans le vieillissement

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Qu’est-ce que l’épigénétique ? Comment les altérations moléculaires entraînant le vieillissement en arrivent-elles à se produire ?

Partie 2 : Épigénétique et ARNs non codants : le rôle des microARN et LncARN sur la longévité

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La totalité de l’ADN ne code pas forcément des protéines ; les ARN non-codants tels que les microARN jouent aussi un rôle dans le processus de vieillissement.

Partie 3 : L’horloge épigénétique, puissant outil de mesure du vieillissement

Hack aging with the study of proteomics long long life transhumanism longevity anti aging nbic 3On peut utiliser l’épigénétique comme un outil de mesure du vieillissement, en cartographiant les modifications qui surviennent avec l’âge.

Partie 4 : Epigenome editing, une technologie anti-vieillissement et pro-longévité

Long-Long-Life-Epigenome-editing-longevity technology anti aging transhumanismAvec la naissance de l’épigénétique, une nouvelle technologie a vu le jour : l’epigenome editing, grâce à des avancées telles que l’outil CRISPR-Cas9.

Références :

[1] Yuanyuan Li and Trygve O Tollefsbol. Age-related epigenetic drift and phenotypic plasticity loss: implications in prevention of age-related human diseases. Epigenomics (2016) 8(12), 1637–1651.

[2] Steve Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology, 14:R115.

[3] Andrey Tvardovskiy, Veit Schwammle, Stefan J. Kempf, Adelina Rogowska-Wrzesinska and Ole N. Jensen. Accumulation of histone variant H3.3 with age is associated with profound changes in the histone methylation landscape. Nucleic Acids Research, 2017, Vol. 45, No. 16, 9272–9289.

[4] Eric L. Greer and Yang Shi. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance, Nature Reviews, Genetics, Vol. 13 (May 2012), 343-357.

[5] Brenna S. McCauley and Weiwei Dang, Histone methylation and aging: Lessons learned from model systems, Biochim Biophys Acta. 2014 December ; 1839(12): 1454–1462. doi:10.1016/j.bbagrm.2014.05.008.

[6] Pal and Tyler Sci. Adv. 2016; 2 : e1600584

[7] Oriana Lo Re and Manlio Vinciguerra, Histone MacroH2A1: A Chromatin Point of Intersection between Fasting, Senescence and Cellular Regeneration, Genes 2017, 8, 367; doi:10.3390/genes8120367.

[8] Jia Liu, Xianhui Yin, Baohua Liu, Huiling Zheng, Guangqian Zhou, Liyun Gong, Meng Li, Xueqin Li, Youya Wang, Jingyi Hu, Vaidehi Krishnan, Zhongjun Zhou & Zimei Wang (2014) HP1α mediates defective heterochromatin repair and accelerates senescence in Zmpste24-deficient cells, Cell Cycle, 13:8, 1237-1247, DOI: 10.4161/cc.28105

[9] Jeannine Basta and Michael Rauchman. The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease, Transl Res. 2015 January ; 165(1): 36–47. doi:10.1016/j.trsl.2014.05.003.

[10] Wei Wang, Jiang-Jiang Qin, Sukesh Voruganti, Subhasree Nag, Jianwei Zhou and Ruiwen Zhang. Polycomb Group (PcG) Proteins and Human Cancers: Multifaceted Functions and Therapeutic Implications, Med Res Rev. 2015 November ; 35(6): 1220–1267. doi:10.1002/med.21358.

[11] Neil P. Blackledge, Nathan R. Rose, and Robert J. Klose. Targeting polycomb systems to regulate gene expression: modifications to a complex story, Nat Rev Mol Cell Biol . 2015 November ; 16(11): 643–649. doi:10.1038/nrm4067.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

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