sénolytiques

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Des sénolytiques contre le vieillissement cellulaire

Découverts en 2015 par une équipe de la Mayo Clinic et du Scripps Research Institute (Etats-Unis), les sénolytiques font beaucoup parler d’eux en ce moment. Ce sont des médicaments très prometteurs dans le cadre de la lutte contre la sénescence cellulaire, une pierre angulaire du vieillissement de notre organisme. En se basant sur des recherches bio-informatiques permettant de trouver des molécules capables d’interagir avec les processus de sénescence, plusieurs dizaines de traitements potentiels ont été identifiés. Une partie d’entre eux a d’ores et déjà été testée sur les animaux, avec des résultats remarquables.

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Preuve d'efficacité
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Lutter contre la sénescence cellulaire

Afin de comprendre ce que sont les sénolytiques, il faut d’abord rappeler en quoi consiste la sénescence cellulaire. Nous disposons de cellules souches, des cellules capables de renouveler celles qui meurent tous les jours, plus ou moins présentes dans nos tissus. Elles sont, par exemple, très nombreuses dans la moelle osseuse et remplacent nos globules rouges et blancs à intervalles réguliers. Elles sont en revanche très rares dans notre cerveau, où la durée de vie des neurones est bien supérieure à celle des globules. Lors du vieillissement ces cellules souches peuvent se mettre en pause, c’est à dire qu’elles cessent de se diviser et de se différencier, on dit qu’elles sont sénescentes. Notre corps devient de moins en moins capable de renouveler les cellules qui meurent, notamment dans les organes importants comme le cerveau [1]. En parallèle, un phénomène similaire a lieu dans les cellules non souches, aggravant le mécanisme et surchargeant nos systèmes de nettoyage immunitaire [2]. Lorsque les cellules sénescentes sont trop nombreuses, elles s’accumulent et sécrètent des facteurs pro-inflammatoires favorisant le développement de maladies liées à l’âge [3].

Les sénolytiques sont une nouvelle classe de médicaments qui permettraient de diminuer le nombre de cellules sénescentes et de ralentir notre vieillissement. Cette technique, testée chez la souris grâce à des outils génétiques modifiant l’expression de la caspase 8, semble efficace, avec une diminution d’environ 30% du nombres de cellules sénescentes, et permet l’augmentation de leur durée de vie [4]. En se basant sur cette hypothèse et sachant que notre système immunitaire se débarrasse des cellules sénescentes dans la mesure du possible, des chercheurs ont identifié des médicaments pouvant augmenter l’apoptose de ces cellules de manière sélective, conduisant ainsi à une meilleure fonction cardiaque, une diminution de l’ostéoporose et une augmentation de la durée de vie [5].

Les médicaments classés comme sénolytiques

La toute première publication faisant état des sénolytiques a étudié la quercétine (un flavonoïde) et le dasatinib (Sprycel) [5]. Ces deux traitements, administrés seuls ou combinés, permettaient la diminution des marqueurs de sénescence, à la fois dans un modèle in vitro et dans un modèle murin in vivo. Il semblerait que cette action soit médiée par l’inhibition de l’éphrine B (EFNB3), une molécule qui peut agir en temps que ligand, mais aussi en temps que récepteur lorsqu’elle est un contact avec les récepteurs classiques à l’éphrine, et qui empêche les cellules sur lesquelles elle se fixe d’entamer un processus d’apoptose [6]. La seconde action de ces sénolytiques semble passer par la PI3K (tri-phosphate inositol kinase), une kinase régulatrice de la mort cellulaire programmée [5]. Ces deux actions confondues régulent la voie AKT, puis la voie mTOR, des voies de signalisation majeures pour la prolifération et la mort cellulaire [7].

Dans une étude plus récente de la même équipe, le navitoclax, un traitement anti-cancer, a été identifié comme sénolytique [8]. Cette fois-ci, son action passerait par la régulation de BCl-2, une molécule mitochondriale impliquée dans la mort cellulaire programmée. Toujours par la même équipe, la fisétine, la piperlongumine et des inhibiteurs de BCl-2 ont été reportés comme ayant un effet spécifique sur la sénescence [9].

Pour quelles pathologies ?

La sénescence cellulaire peut toucher toutes nos cellules mais certains organes sont plus sensibles. C’est le cas du cœur et des vaisseaux, qui sont les premières cibles du vieillissement, avec des pathologies telles que l’athérosclérose, les infarctus ou la rigidification artérielle. Les sénolytiques semblent notamment réduire la calcification artérielle chez des souris hyper-cholestérolémiques [10], diminuant ainsi le risque de développer une athérosclérose.

Dans le cancer, l’inhibition de EFNB3 et PI3K permet de réguler à la baisse la voie AKT, entrainant une apoptose ciblée des cellules cancéreuses [11, 12]. Pour cette pathologie, p21 et PAI-1 ont également été identifiés comme sénolytiques de par leur action sur p53 et la prolifération cellulaire [5].

Du fait de sa nouveauté, ce sujet de recherche est en pleine expansion avec des études visant à établir l’impact des sénolytiques sur les maladies neurodégénératives, la sarcopénie, les maladies métaboliques, l’ostéoporose ou le vieillissement de la peau. Leur capacité d’adjuvant aux chimiothérapies est également en cours d’analyse, avec des résultats préliminaires encourageants.

  • Nombre de publications : Environ 150
  • Molécule disponible : dépend des sénolytiques, parfois en vente libre, parfois sur prescription uniquement
  • Mode d’administration : par voie orale
  • Posologie : dépend des sénolytiques, des études de toxicologie sont encore à développer

Les sénolytiques sont des médicaments ou des composés naturels dont la famille ne cesse de s’agrandir. C’est un sujet de recherche très récent qui nécessite, de fait, la plus grande prudence. Pour le moment, aucune posologie optimale n’a été établie et les études de toxicologie n’ont pas encore débuté.

[1] Kirkland JL, Translating advances from the basic biology of aging into clinical application. Exp Gerontol. 2013; 48(1):1-5

[2] Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, Cordon-Cardo C, Lowe SW, Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature. 2007; 445(7128):656-60

[3] JP de Magalhães, JF Passos, Stress, cell senescence and organismal ageing, Mechanisms of Ageing and Development, 2018;170:2-9

[4] Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM, Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders, Nature, 2011; 479(7372):232-6

[5] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658

[6] Furne C, Ricard J, Cabrera JR, Pays L, Bethea JR, Mehlen P, Liebl DJ, EphrinB3 is an anti-apoptotic ligand that inhibits the dependence receptor functions of EphA4 receptors during adult neurogenesis. Biochim Biophys Acta. 2009;1793(2):231-8

[7] Chandarlapaty S, Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer, Cancer Discov. 2012;2(4):311-9

[8] Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann‐Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435

[9] Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963

[10] Roos CM, Zhang B, Palmer AK, et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016;15(5):973-977

[11] Ståhl S, Kaminskyy VO, Efazat G, Hyrslova Vaculova A, Rodriguez-Nieto S, Moshfegh A, Lewensohn R, Viktorsson K, Zhivotovsky B, Inhibition of Ephrin B3-mediated survival signaling contributes to increased cell death response of non-small cell lung carcinoma cells after combined treatment with ionizing radiation and PKC 412. Cell Death Dis. 2013;4:e454

[12] Xing Y, Hogge DE, Combined inhibition of the phosphoinosityl-3-kinase (PI3Kinase) P110δ subunit and mitogen-extracellular activated protein kinase (MEKinase) shows synergistic cytotoxicity against human acute myeloid leukemia progenitors. Leuk Res. 2013;37(6):697-704

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Dr. Marion Tible

Marion Tible Long Long Life

Author/Reviewer

Auteure/Relectrice

Marion Tible has a PhD in cellular biology and physiopathology. Formerly a researcher in thematics varying from cardiology to neurodegenerative diseases, she is now part of Long Long Life team and is involved in scientific writing and anti-aging research.

More about the Long Long Life team

Marion Tible est docteur en biologie cellulaire et physiopathologie. Ancienne chercheuse dans des thématiques oscillant de la cardiologie aux maladies neurodégénératives, elle est aujourd’hui impliquée au sein de Long Long Life pour la rédaction scientifique et la recherche contre le vieillissement.

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