Fight Aging! Extraits

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Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

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Extraits de Fight Aging! :

  • Rapport sur une tentative d’étude d’un candidat médicament sénolytique
  • La tétraméthylpyrazine est sénolytique dans la moelle osseuse: elle réduit l’inflammation et améliore la fonction des cellules souches chez la souris
  • Un potentiel biomarqueur d’oxydation et du vieillissement dans l’urine
  • La possibilité d’une thérapie de télomérase sans ajout de télomérase supplémentaire
  • Quatre gènes, combinés, peuvent déclencher la réplication dans les cellules du muscle cardiaque, ce qui stimule la régénération et la croissance

Rapport sur une tentative d’étude d’un candidat médicament sénolytique

Ce post décrit les résultats d’une tentative d’auto-expérimentation à l’aide de médicaments candidats sénolytiques dérivés de la chimiothérapie. Selon les données d’études animales, ces produits pharmaceutiques sont des moyens potentiels de détruire sélectivement une fraction des cellules sénescentes dans certains tissus. Ceci est intéressant car l’accumulation de cellules sénescentes est une des causes premières du vieillissement. Les produits pharmaceutiques ont été testés sur leur capacité de tuer les cellules sénescentes chez la souris, et testés chez l’homme pour d’autres utilisations, mais à l’heure actuelle, ils viennent tout juste d’être soumis à des essais initiaux chez l’humain pour tester leur capacité de répliquer la destruction des cellules sénescentes observées chez la souris. Cet effort particulier d’auto-expérimentation a consisté en une combinaison de dasatinib, de quercétine et de venétoclax.

Définition des attentes

Il s’agit d’une description d’une expérience d’apprentissage plutôt que de données convaincantes ou intéressantes sur l’efficacité des sénolytiques actuellement disponibles chez les humains. Les points à supprimer sont presque entièrement liés à l’utilité (ou à l’absence d’utilité) des diverses approches de collecte de données et à nos attentes quant à l’ampleur des effets dans les différents groupes d’âge.

Les seuls changements observés dans les données enregistrées étaient temporaires et liés aux effets secondaires des sénolytiques. Le seul résultat pertinent du test qui pourrait être lié à la suppression des cellules sénescentes devrait être traité comme une anecdote, car il n’ a été ni anticipé ni consigné de quelque façon que ce soit. Lisez les détails, apprenez-en plus et faites mieux si vous envisagez une tentative.

Rétrospectivement, les principaux défis à relever étaient les suivants: a) le sujet n’était pas assez âgé pour s’attendre raisonnablement à ce que des effets notables apparaissent dans les mesures cardiovasculaires; b) les méthodes disponibles dans le commerce pour obtenir des données cardiovasculaires, popularisées par l’auto-mouvement quantifié, sont trop instables pour détecter autre chose que des effets notables; et c) l’erreur de l’utilisateur a saboté les tests les plus potentiellement intéressants. Même les choses simples sont difficiles, semble-t-il.

Calendrier d’analyse et posologie

Le calendrier des tests et la posologie orale des sénolytiques sont décrits ci-dessous. Les quantités ci-dessous sont graduées à un humain de 60 kg pour plus de commodité. Vous pourriez jeter un coup d’oeil sur le plan antérieur de l’auto-expérimentation pour une longue discussion sur l’échelle des doses. Notez l’utilisation d’une dose d’essai initiale faible – l’idée étant que si cela produit une réaction, l’auto-expérience est interrompue. La prudence est le mot d’ordre.

Jour 1: Prise de sang et test d’horloge épigénétique.
Jour 1-14: Prendre des mesures cardiovasculaires de base, tous les jours.
Jour 15: Dose d’essai de 80 mg de venetoclax, 20 mg de dasatinib, 250 mg de quercétine.
Jour 16-22:400 mg de venetoclax.
Jour 16:100 mg de dastanib, 1200 mg de quercétine.
Jour 20:100 mg de dastanib, 1200 mg de quercétine.
Jour 23: Prise de sang.
Jour 23-36: Répéter les mesures cardiovasculaires quotidiennement.
Jour 36: Prélèvement sanguin et test de l’horloge épigénétique.
Jour 36-49: Répéter les mesures cardiovasculaires quotidiennement.
Sujet Détails

Le sujet de l’auto-expérimentation se situe dans la tranche d’âge 45-50 ans, l’IMC 21.4 au début et l’IMC 21.0 après l’expérience. Voir les notes anecdotiques pour une explication de ce changement.

Détails de la mesure

L’analyse sanguine était le test de référence standard de WellnessFx. Le test de l’horloge épigénétique a été développé par Zymo Research. Les mesures cardio-vasculaires ont été utilisées quotidiennement:

Pression artérielle et fréquence cardiaque à l’aide d’un brassard Omron 10.
Variabilité de la fréquence cardiaque à l’aide d’un appareil de poitrine Polar H10.
Vitesse de l’onde d’impulsion à l’aide du dispositif iHeart.
Les mesures ont été prises à un moment constant de la journée, en utilisant les bras gauche et droit pour l’Omron 10 et l’iHeart, et deux fois de suite pour le Polar H10.

Ces tests ont été choisis sur la base a) de leur facilité d’exécution et b) de leur adéquation avec les changements physiologiques du vieillissement liés à la présence croissante de cellules sénescentes, tels que le raidissement des vaisseaux sanguins et les effets consécutifs sur le système cardiovasculaire. Il y a d’autres tests possibles qui pourraient être tentés, mais la plupart sont coûteux, nécessitent un médecin ou les deux. Pour plus de détails à ce sujet, voir le plan antérieur sur l’auto-expérimentation ou une discussion antérieure sur les tests.

Résultats de mesure

Variabilité de la fréquence cardiaque

Le système Polar H10 est bien connu, mais ici, le résultat était mauvais: des valeurs non physiques, qui variaient constamment. La variabilité de la fréquence cardiaque a donc été abandonnée assez rapidement.

Vélocité de la vague de pouls

La vitesse de l’onde pulsée d’un dispositif à bout de doigt est à peu près constante entre deux mesures sur les doigts gauche et droit prises en même temps, mais saute autour d’une large échelle de jour en jour. En lisant la documentation de recherche sur cette classe de mesures métriques et les appareils utilisés, on s’attend à ce que les mesures périphériques soient moins fiables et soumises à plus d’influences que les mesures de base, prises plus près du cœur. Malheureusement, sans accès à du matériel médical spécialisé et à une seconde paire de mains, les appareils périphériques sont tout ce qui est disponible.

Pour un patient de 45 à 50 ans, la plage de référence pour la vitesse de l’onde impulsionnelle – mesurée de façon centrale plutôt que périphérique – est de 6,0 à 8,5 m/s environ. Dans ce contexte, voici un exemple d’ensemble de données pour le bout du doigt gauche / bout du doigt droit prises au cours des jours consécutifs précédant le test, tout en essayant de maintenir un style de vie, une position et d’autres facteurs cohérents. Comme on peut le voir, il est très varié d’un jour à l’autre:

Jour 1:8.08 / 8.39
Jour 2:8.01 / 7.52
Jour 3:7.95 / 7.7
Jour 4:6.76 / 6.89
Jour 5:8.29 / 8.42
Jour 6:7.17 / 7.34
Jour 7:8.15 / 7.99
Jour 8:7.13 / 6.75
Jour 9:8.47 / 8.14
Jour 10:7.7/7.24
Jour 11:7.35 / 6.84
Jour 12:7.27 / 7.07 / 7.07
Jour 13:7.19 / 7.87
Jour 14:7.98 / 7.85
Les données qui suivent le test sont plus ou moins les mêmes, avec peu de différence. Cela nécessiterait un changement assez important, disons beaucoup plus important que l’écart-type de ~0,5 m/s, pour être visible, et plus de deux semaines de mesures pour avoir confiance dans ce résultat. Aucun changement de cette taille, ou n’importe quelle taille qui pourrait être plus que le hasard, n’était apparent.

Fréquence cardiaque et tension artérielle

L’Omron 10 est un appareil solide. La fréquence cardiaque et la tension artérielle sont apparues comme suit, sans changement significatif.

Ligne de base: tension systolique 113 ± 6,0, tension diastolique 69 ± 4, fréquence cardiaque 58 ± 3
Première répétition: TA systolique 109 ± 4,0, TA diastolique 66 ± 3, fréquence cardiaque 60 ± 4
Deuxième répétition: TA systolique 111 ± 5,0, TA diastolique 67 ± 4, fréquence cardiaque 60 ± 3
Sang

Les changements intéressants dans les analyses sanguines sont notés ci-dessous, ils prennent tous la forme d’une altération après le dosage qui est généralement recouvré un mois plus tard. Les autres valeurs sont demeurées plus ou moins constantes – tout changement inférieur à 15 % a été ignoré aux fins de cette liste.

Base de référence: Apo B 66 mg/dL, nombre d’éosinophiles (en absolu) 0,072 x 10^3/μ L, cholestérol LDL 83 mg/dL, Lp (a) 14 nmol/L, numération des lymphocytes (en absolu) 1.576 x 10^3/μ L, TSH 1,67 mIU/L, cholestérol total 159 mg/dL, nombre de globules blancs 4 x 10^3/μ L
Première répétition: Apo B 53 mg/dL, compte d’éosinophiles (absolu) 0,03 x 10^3/μ L, cholestérol LDL 56 mg/dL, Lp (a) 10 nmol/L, nombre de lymphocytes (absolu) 1.086 x 10^3/μ L, TSH 1,24 mIU/L, cholestérol total 136 mg/dL, numération globulaire 3,3 x 10^3/μ L
Deuxième répétition: Apo B 57 mg/dL, numération éosinophile (en absolu) 0,049 x 10^3/μ L, cholestérol LDL 70 mg/dL, Lp (a) 14 nmol/L, numération des lymphocytes (en absolu) 1.391 x 10^3/μ L, TSH 1,45 mIU/L, cholestérol total 144 mg/dL, numération globulaire 3,8 x 10^3/μL
L’élimination temporaire des cellules immunitaires est entièrement attendue de l’action de ces chimiothérapies. La baisse du cholestérol LDL n’est pas prévue. Les mécanismes par lesquels le cholestérol LDL est maintenu à un niveau donné et comment ces changements en réponse aux circonstances et au vieillissement ne sont pas bien compris en détail. Il existe un document intéressant sur l’état actuel des connaissances. Une hypothèse possible est que le changement résulte d’une altération temporaire dramatique du microbiote intestinal due à l’impact du dastinib et à la perte de cellules immunitaires. Une hypothèse plus honnête pour ce cas particulier est un haussement d’épaules; il est tout simplement impossible de savoir. Néanmoins, il est intéressant, quoique sans rapport avec le but de l’exercice, de voir un effet temporaire de la même ampleur que celui produit par certaines statines de moindre importance.

Horloge épigénétique

Le test de l’horloge épigénétique a échoué. Quelques semaines après avoir envoyé l’échantillon de sang, la société a répondu qu’il n’ y avait pas assez de sang dans l’échantillon pour effectuer les tests. Ils ont eu l’amabilité de fournir un nouveau kit avec des instructions mises à jour – qui sont les mêmes que les anciennes instructions, sauf que la partie traitant du sang souligne maintenant qu’il vaut mieux en fournir davantage. Malheureusement, il était alors trop tard. C’est très dommage, car avec le recul, l’horloge épigénétique était probablement l’élément le plus utile dans la liste des tests.

Expériences anecdotiques avec la chimiothérapie

La quercétine est inoffensive. Les faibles doses expérimentales de venetoclax et de dasatinib n’ont produit aucun effet évident. À la dose plus élevée, le venetoclax entraîne une légère baisse subtile de l’énergie et du bien-être; à la fin de la semaine, on se sent usé. À la dose la plus élevée, le dasatinib a le genre de conséquences immédiates auxquelles on peut s’attendre d’une attaque contre la population microbienne de l’intestin, comme une grippe intestinale ou une forte dose d’antibiotiques sans discrimination. Ça dure d’une demi-journée à une journée. Il est recommandé de prendre des médicaments antiémétiques. Les effets du dastinib signifient que le poids sera probablement perdu entre le début et la fin du schéma posologique.

Résultats anecdotiques

L’un des éléments qui ont été rapportés, de façon anecdotique, par deux ou trois des personnes qui ont fait l’expérience de l’utilisation du dasatinib est l’amélioration des lésions cutanées, des cicatrices gênantes et d’autres troubles semblables. C’est arrivé ici, pour une tache de peau qui n’ a pas réussi à guérir correctement après une blessure il y a des années, et qui en conséquence a été constamment ennuyeuse et douloureuse depuis lors. Elle s’est améliorée sensiblement dans la semaine qui a suivi la fin de la dose; pas complètement, mais plus qu’assez pour sentir que quelque chose d’utile a été accompli à la fin de la journée. Elle s’est donc améliorée depuis lors.

Alors que l’on peut spéculer sur les mécanismes impliquant des cellules sénescentes dans des lésions gênantes, il faut évidemment attribuer à ce rapport exactement le même poids que les autres, c’est-à-dire zéro. Ce n’était pas le but de l’expérience de regarder les résultats là, rien n’ a été mesuré ou enregistré, et vous n’avez que l’affirmation dans ce post pour « preuve ». Néanmoins, je pense que quelqu’un devrait envisager de mener une étude formelle sur les variétés de plaies non cicatrisantes chez les personnes âgées avec les sénolytiques actuellement disponibles; même en l’absence de rapports anecdotiques, il existe une base théorique décente pour penser que cela pourrait être bénéfique.

Conclusions

La principale conclusion est que les instruments de mesure mis à la disposition des consommateurs pour les mesures cardiovasculaires ne sont pas aussi utiles que prévu. Une expérimentation plus longue et plus poussée des techniques de mesure avant d’effectuer une auto-expérimentation aurait été très utile dans ce cas. Des réalisations sur l’utilité de diverses techniques de mesure auraient pu être réalisées à l’avance et la stratégie aurait pu être adaptée en conséquence. À l’heure actuelle, je pense que les mesures cardiovasculaires pourraient être utiles pour les personnes âgées, où l’on pourrait s’attendre à observer des changements plus importants, mais elles ne sont pas utiles dans la tranche d’âge de 45 à 50 ans, et les outils commerciaux ne sont pas à la hauteur pour l’instant.

Deuxièmement, les effets des produits pharmaceutiques sénolytiques actuels chez les sujets plus jeunes, qui commencent à peine à montrer des signes visibles de vieillissement, à des doses équivalentes à celles des études chez la souris, dans lesquelles 25 à 50 % des cellules sénescentes ont été prélevées dans de multiples tissus, sont modestes en taille. Elles ne sont pas assez grandes pour être détectées à l’aide des méthodes normalisées de mesure de la chimie cardiovasculaire et sanguine. En utilisant des dispositifs médicaux de meilleure qualité et plus fiables, l’histoire pourrait être différente, mais même là je pense, sur la base des résultats ici, que les chances d’observer des changements ne serait significative chez les personnes considérablement plus de 50 ans, et beaucoup plus touchés par la sénescence cellulaire. Nous verrons comment se déroule l’essai clinique en cours sur le dasatinib à Betterhumans, où les participants se situent dans la tranche d’âge de 65 ans et plus.

S’il était possible de recommencer à zéro, l’approche serait ajustée pour se concentrer principalement sur les mesures épigénétiques de l’âge, ou d’autres tests d’expression protéique comme celui offert par AgeCurve, ou une forme de test qui mesure réellement le nombre de cellules sénescentes. (Bien que ce dernier soit difficile à obtenir à ce stade-ci, étant donné qu’il n’ y a qu’un seul test utile à ma connaissance, et qu’il n’est pas encore disponible commercialement pour les consommateurs). Il y a des avantages considérables aux tests dans lesquels vous prélevez un échantillon et vous l’envoyez – en supposant qu’on est réellement compétent pour accomplir cette tâche simple, qui semble dans le doute à cette extrémité du monde. Toute la complexité et le raffinement de l’essai sont réunis et exigent peu ou pas d’efforts de la part de l’auto-expérimentateur.

Long Long Life fight aging transhumanisme et vieillissement

La tétraméthylpyrazine est sénolytique dans la moelle osseuse: elle réduit l’inflammation et améliore la fonction des cellules souches chez la souris

Le présent document en libre accès fait état d’un nouveau candidat-médicament sénolytique, avec de belles données sur ses effets sur l’environnement de la moelle osseuse chez les souris âgées – réduction de l’inflammation et amélioration du pool de cellules souches hématopoïétiques, entre autres avantages. Les médicaments sensibles sont ceux qui détruisent sélectivement les cellules sénescentes. Les cellules deviennent constamment sénescentes, mais presque toutes s’autodétruisent ou sont détruites par le système immunitaire. Malheureusement, une infime fraction de ces cellules persistent et leur comportement produit une inflammation chronique et dégrade le fonctionnement des tissus de diverses façons. Leur présence croissante est l’une des causes profondes du vieillissement, directement impliquée dans la progression de nombreuses maladies liées à l’âge. Si, toutefois, les cellules sénescentes pouvaient être éliminées périodiquement, de façon sécuritaire et efficace, cette contribution au vieillissement dégénératif pourrait être entièrement éliminée.

Ces dernières années, les chercheurs ont découvert une douzaine de composés sénolytiques. Ces effets sont largement connus du milieu de la recherche, et la plupart d’entre eux ont été mis à l’essai dans des dizaines d’études, habituellement sur les effets anticancéreux. Pourtant, presque personne ne recherchait les effets sur la sénescence cellulaire bien avant il y a six ou sept ans, ce qui est dommage. Depuis, il a été démontré que les meilleurs de ces sénolytiques éliminent entre 25 % et 50 % des cellules sénescentes de certains tissus chez les souris âgées. Quelques-uns se lancent dans des études sur l’être humain, dont la première est un projet pilote mené par Betterhumans, parallèlement à un certain degré d’auto-expérimentation discrète. Voici une question à se poser: étant donné cela, combien d’autres sénolytiques devrions-nous nous attendre à trouver dans le corps de composés déjà bien explorés, avec de bonnes données sur les effets secondaires et la pharmacocinétique chez la souris et l’homme? Je pense qu’il est fort probable que ce chiffre soit élevé.

C’est une bonne chose, parce qu’il faut s’attendre à ce que l’efficacité de ces médicaments sénolytiques soit assez variable selon le type de tissu. L’accumulation de preuves commence à suggérer que les cellules sénescentes ont leurs différences, et donc tout mécanisme donné qui peut les faire basculer dans l’autodestruction fonctionnera bien pour certains tissus, mal ou pas du tout pour d’autres. La meilleure approche pharmaceutique des cellules sénescentes sera probablement un mélange de plusieurs classes de composés différents. Cela se distingue des approches non pharmaceutiques, telles que la thérapie génique Oisin Biotechnologies ou l’immunothérapie thérapeutique SIWA Therapeutics, qui seront probablement plus largement efficaces et fiables, capables d’une fraction nettement plus élevée de cellules sénescentes, mais à un coût plus élevé.

Le composé examiné ici, la tétraméthylpyrazine, est bien étudié et largement utilisé sous diverses formes. Jetez un coup d’oeil à PubMed et vous y trouverez un flot de publications des dernières années seulement, ainsi qu’une longue période d’étude au cours des quelques décennies précédentes, évaluant les avantages de la tétraméthylpyrazine pour une gamme de maladies liées à l’âge. Les chercheurs pensent qu’elle est prometteuse pour l’AVC, la neurodégénérescence, la réduction de l’inflammation chronique et plus encore. Comme un certain nombre d’autres composés bien établis qui se sont révélés véritablement sénolytiques, il est peu coûteux et largement disponible à l’achat sur le marché libre. Si un composé aussi bien étudié peut s’avérer être dans une large mesure sénolytique, qu’ y a-t-il d’autre sous le nez de la communauté scientifique, caché dans l’énorme lot de composés prometteurs qui sont en cours d’évaluation à un moment donné? De même, si un composé largement utilisé peut être à ce point sénolytique, cela devrait peut-être tempérer nos attentes quant à l’ampleur des gains que cette seule approche peut apporter aux humains.

L’administration locale de tétraméthylpyrazine élimine le phénotype sénescent des cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse et crée un environnement anti-inflammatoire et angiogénique chez les souris vieillissantes.

Au cours du vieillissement, l’homéostasie osseuse est interrompue par le chaos du microenvironnement de la moelle épinière, y compris une niche de cellules souches hématopoïétiques (CSS) perturbée, une diminution de la formation des vaisseaux sanguins et une libération anormale du facteur d’inflammation. Par conséquent, une sénescence cellulaire accrue de la moelle osseuse peut être provoquée par des dommages cellulaires ou des changements d’environnement. On rapporte que les cellules sénescentes s’accumulent dans la moelle osseuse avec le vieillissement et contribuent aux pathologies liées à l’âge par leur sécrétion de facteurs contribuant au phénotype sécrétoire associé à la sénescence (PASS). Bien que la sénescence cellulaire ait été bien étudiée au cours des dernières décennies, les mécanismes et les cibles thérapeutiques locales de la maladie dégénérative osseuse provoquée par le SnCs ne sont pas bien compris.

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC), y compris les cellules souches mésenchymateuses (MSPC), jouent un rôle essentiel dans le métabolisme osseux et le maintien des HSC. La sénescence des MSC pendant le vieillissement affaiblit considérablement la niche du HSC, diminue le nombre d’ostéoblastes et perturbe la transition entre l’épithélium et le mesenchymètre. Les cellules LepR+ de la moelle osseuse ont constitué une source majeure de MSPC chez l’adulte et ont formé des os, du cartilage et des adipocytes en culture et après la transplantation. De plus, les cellules LepR+ sont essentielles au maintien de la niche HSC. Cependant, on ne sait pas vraiment si les cellules LepR+ sont sénescentes et dysfonctionnelles pendant le vieillissement.

La tétraméthylpyrazine (TMP), le composant bioactif extrait de Ligusticum wallichii Franchat (Chuanxiong), largement utilisé dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques, des infarctus cérébraux et des maladies dégénératives du système nerveux central, aurait des effets anti-inflammatoires et anticancéreux dans certains types de cellules. Dans cette étude, nous voulions étudier l’effet local du TMP sur la moelle osseuse des souris vieillissantes et déterminer si le phénotype sénescent des MSC pouvait être éliminé. Nos résultats ont révélé que l’administration locale du PTM élimine le phénotype sénescent des CSM LepR+ par modulation épigénétique. De plus, le PTM maintient la niche des CSH et crée un environnement anti-inflammatoire et angiogénique chez les souris vieillissantes.

L’accumulation de cellules sénescentes (SnC) dans la moelle osseuse avec le vieillissement entraîne des pathologies liées au vieillissement, et l’ablation locale des SnC atténue plusieurs processus pathologiques et prolonge la durée de vie en bonne santé. Dans cette étude, nous avons constaté que les MSPC LepR+ sénescentes s’accumulaient dans la moelle osseuse des souris vieillissantes avec dégénérescence osseuse et que l’administration locale de TMP dans la moelle osseuse inhibaient la sénescence LepR+ MSPC. Dans cette étude, nous venons tout juste de commencer à comprendre que l’élimination locale des MSPC sénescentes dans la moelle osseuse est essentielle au changement dégénératif osseux lié au vieillissement et à la perturbation du microenvironnement. L’identification du traitement local de la sénescence cellulaire et du mécanisme sous-jacent de la diaphonie entre les SnCs et les cellules de niche dans le maintien de l’homéostasie osseuse complète reste intéressante pour des recherches plus approfondies, ce qui permettra de mieux comprendre les études cliniques approfondies sur l’utilisation du traitement local pour les applications dégénératives et régénératrices osseuses.

Un potentiel biomarqueur d’oxydation et du vieillissement dans l’urine

Étant donné que le vieillissement est causé par une série de processus distincts et interactifs d’accumulation des dommages et de réactions à ces dommages, il est peu probable qu’il existe une mesure unifiée et incontestée de l’âge biologique. Toutes les mesures possibles actuelles du vieillissement sont des composites de nombreux paramètres individuels, même l’horloge épigénétique, qui est un modèle spécifique de nombreux sites de méthylation de l’ADN différents dans le génome. De nouveaux biomarqueurs simples du vieillissement, qui reflètent un processus ou un aspect de la dégénérescence liée à l’âge, demeurent toutefois intéressants, car ils pourraient améliorer les mesures combinées existantes du vieillissement s’ils sont ajoutés au mélange. Les chercheurs continuent donc de travailler dans ce domaine du développement et obtiennent des résultats tels que les données présentées dans ce document en libre accès.

Le taux de vieillissement varie d’une personne à l’autre en raison des variations du contexte génétique et environnemental. L’âge chronologique, qui est simplement calculé en fonction de la date de naissance, est une mesure imprécise du vieillissement biologique. La déconnexion entre l’âge chronologique et la durée de vie a conduit à rechercher des biomarqueurs du vieillissement efficaces et validés. Un bon biomarqueur de vieillissement devrait reposer sur des mécanismes décrits par les principales théories du vieillissement, qui comprennent principalement le stress oxydatif, la glycation des protéines, la méthylation de l’ADN, l’inflammation, la sénescence cellulaire et la dérégulation hormonale. Le consensus actuel est que le vieillissement est motivé par l’accumulation graduelle tout au long de la vie d’une grande variété de failles moléculaires dans les cellules et les tissus.

Toute erreur survenant sur un gabarit d’ADN ou dans l’ARN messager conduira éventuellement à la production de protéines anormales. Cependant, l’exposition d’une chaîne d’ADN double brin ou d’une chaîne d’ARN simple brin à des radicaux libres, qui sont des sous-produits du métabolisme normal, peut causer des dommages oxydatifs aux biomolécules. La 8-Oxo-7,8-dihydro-2′ -désoxyguanine (8-oxodGsn) est de loin le produit oxydant d’ADN le plus étudié. De même, le non-appariement de la 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoGsn) dans l’ARN entraîne des erreurs de transcription et produit des protéines anormales. Ces produits d’excision peuvent être transportés à travers les membranes cellulaires et excrétés dans le liquide céphalo-rachidien, le plasma et l’urine sans autre métabolisme.

En vertu de la théorie des radicaux libres du vieillissement, les 8-oxodGsn et 8-oxoGsn urinaires sont des molécules qui peuvent refléter l’état oxydatif de tout le corps plutôt que d’un organe spécifique, et ce sont des biomarqueurs prometteurs du vieillissement. Nous avons précédemment établi un système de chromatographie liquide-spectrométrie de masse liquide et déterminé les nucléosides oxydés chez la souris 1 résistante à l’accélération de sénescence (SAMR1), démontrant que la mesure du 8-oxoGsn dans l’urine pouvait constituer un nouveau moyen d’évaluer le processus de vieillissement. Dans la présente étude, nous avons appliqué cette procédure aux échantillons d’urine humaine pour voir si de tels échantillons peuvent être utilisés pour estimer l’âge physiologique.

Nous nous sommes vivement intéressés à la relation entre les marqueurs d’oxydation et l’âge. La plupart des études antérieures ont rapporté une augmentation du taux urinaire de 8-oxodGsn avec l’âge. Notre étude précédente a montré une augmentation en fonction de l’âge des deux biomarqueurs chez la souris, le rat et le singe. Dans la présente étude, la même tendance a été observée chez les humains. Comparativement à d’autres études, les études actuelles couvraient un plus grand éventail d’âges, des nouveau-nés aux personnes de 90 ans. Les niveaux les plus faibles de 8-oxodGsn et 8-oxoGsn sont apparus chez les jeunes adultes (11-30 ans). Au fur et à mesure que les gens vieillissent, les systèmes de défense antioxydants dégénèrent, et les niveaux de 8-oxodGsn et 8-oxoGsn augmentent progressivement jusqu’ à la fin de la vie.

Jusqu’ à présent, la plupart des études ont porté sur le 8-oxodGsn urinaire, et un nombre très limité d’études se sont concentrées sur le 8-oxoGsn. Notre étude a démontré que le 8-oxoGsn est un meilleur marqueur de vieillissement que le 8-oxodGsn à deux égards. Tout d’abord, le niveau de 8-oxoGsn était plus élevé (environ 2 fois) que celui de 8-oxodGsn chez les homologues correspondant à l’âge. Deuxièmement et surtout, les niveaux de 8-oxoGsn sont mieux corrélés avec le taux de vieillissement. La teneur en 8-oxoGsn n’est pas toujours corrélée avec le vieillissement chronologique, mais reflète l’état physiologique actuel du vieillissement.

La possibilité d’une thérapie par télomérase sans ajout supplémentaire de télomérase

La thérapie génique par télomérase en tant que traitement du vieillissement est un sujet populaire de nos jours, étant donné les résultats obtenus chez les souris au cours des dernières années, bien que je continue de penser qu’il reste encore du travail à faire chez les mammifères autres que les souris pour répondre aux préoccupations liées au risque de cancer et à l’efficacité. Les souris ont des dynamiques de télomères et de télomérases très différentes de celles des humains, et les détails de ces différences pourraient s’avérer importants dans l’équilibre entre une plus grande activité des cellules souches et un risque accru de cancer résultant de l’activité des cellules endommagées par l’âge. Il n’est pas déraisonnable de penser que l’ajout d’une quantité donnée de télomérase aux cellules peut être bon, mauvais ou neutre à des degrés divers selon les espèces.

On pense que les thérapies par télomérase sont efficaces parce que la télomérase allonge les télomères, entre autres activités possibles, et qu’elle fait en sorte que les cellules entreprennent plus de réplication et d’autres activités qu’elles ne l’auraient fait autrement. C’est notamment le cas des populations de cellules souches responsables du maintien des tissus. Ce maintien de tissu diminue normalement avec l’âge, une réaction évolutive à des niveaux croissants de dommages moléculaires qui sert à réduire le risque de cancer au prix d’une défaillance lente de la fonction tissulaire. La recherche en est encore à ses débuts, mais elle suggère qu’il pourrait y avoir des moyens de produire une thérapie par télomérase qui fonctionne en rendant la télomérase existante plus efficace pour allonger les télomères, plutôt qu’en ajoutant plus de télomérase. Cela signifie qu’il pourrait également s’agir d’un moyen de déterminer si les autres activités de la télomérase, moins bien étudiées, sont importantes pour les résultats observés dans les études animales sur la thérapie génique par télomérase.

Les cellules humaines typiques sont mortelles et ne peuvent pas se renouveler éternellement. Comme nous l’avons démontré il y a un demi-siècle, les cellules humaines ont une durée de vie réplicatrice limitée, les cellules plus âgées atteignant cette limite plus tôt que les cellules plus jeunes. Cette « limite de Hayflick » de la durée de vie cellulaire est directement liée au nombre de répétitions uniques d’ADN trouvées aux extrémités des chromosomes portant du matériel génétique. Ces répétitions d’ADN font partie des structures protectrices de recouvrement, appelées « télomères », qui protègent les extrémités des chromosomes contre les réarrangements indésirables et injustifiés de l’ADN qui déstabilisent le génome. Chaque fois que la cellule se divise, l’ADN télomère rétrécit et ne parvient pas à fixer les extrémités des chromosomes. Cette réduction continue de la longueur des télomères fonctionne comme une « horloge moléculaire » qui décomptera jusqu’ à la fin de la croissance cellulaire. La diminution de la capacité des cellules à croître est fortement associée au processus de vieillissement, la diminution de la population cellulaire contribuant directement à la faiblesse, à la maladie et à l’insuffisance organique.

La télomérase allonge les télomères en synthétisant de façon répétée des répétitions d’ADN très courtes de six nucléotides – les éléments constitutifs de l’ADN – avec la séquence « GGTTAG » sur les extrémités chromosomiques à partir d’un gabarit ARN situé dans l’enzyme elle-même. Cependant, l’activité de l’enzyme télomérase est insuffisante pour restaurer complètement les répétitions d’ADN télomère perdues. La compréhension de la régulation et de la limitation de l’enzyme télomérase laisse entrevoir la possibilité d’inverser le raccourcissement du télomère et le vieillissement cellulaire, ce qui pourrait prolonger la durée de vie humaine et améliorer la santé et le bien-être des personnes âgées. Les chercheurs ont récemment découvert une étape cruciale du cycle catalytique de la télomérase, qui limite la capacité de la télomérase à synthétiser des répétitions d’ADN télomères sur les extrémités des chromosomes. « La télomérase est dotée d’un système de freinage intégré pour assurer une synthèse précise des répétitions exactes de l’ADN télomère. Toutefois, ce frein de sécurité limite également l’activité globale de l’enzyme télomérase. Trouver un moyen de relâcher correctement les freins de l’enzyme télomérase pourrait rétablir la longueur des cellules souches adultes. »

Ce frein intrinsèque de la télomérase renvoie à un signal de pause, codé dans le gabarit ARN de la télomérase elle-même, pour que l’enzyme arrête la synthèse d’ADN à la fin de la séquence’GGTTAG’. Lorsque la télomérase redémarre la synthèse d’ADN pour la prochaine répétition de l’ADN, ce signal de pause est toujours actif et limite la synthèse d’ADN. De plus, la révélation du système de freinage résout enfin le mystère vieux de plusieurs dizaines d’années de la raison pour laquelle un seul nucléotide spécifique stimule l’activité de la télomérase. En ciblant spécifiquement le signal de pause qui empêche la reprise de la synthèse répétée de l’ADN, la fonction enzymatique de la télomérase peut être suralimentée pour mieux prévenir la réduction de la longueur des télomères, avec le potentiel de rétablir l’activité des cellules souches adultes humaines adultes vieillissantes.

Quatre gènes, combinés, peuvent déclencher la réplication dans les cellules du muscle cardiaque, ce qui stimule la régénération et la croissance

Le cœur n’est pas un organe très régénérateur chez les mammifères, ses cellules sont relativement réticentes à se multiplier pour compenser les pertes ou réparer les blessures – et les mammifères sont beaucoup moins régénérateurs que de nombreuses autres espèces. Le poisson-zèbre peut régénérer des parties entières manquantes du cœur pour rétablir complètement le fonctionnement normal sans laisser de cicatrices, par exemple. Est-il possible d’ajuster la biochimie des mammifères pour s’approcher de cet exploit? Si c’est le cas, cela pourrait faire une différence appréciable dans la trajectoire des maladies cardiaques et de l’insuffisance cardiaque plus tard dans la vie, même si cela ne s’attaque pas aux causes profondes des maladies cardiovasculaires liées à l’âge. Les chercheurs ici présents font état d’un pas important dans cette direction, en induisant la réplication dans les cellules du muscle cardiaque et en montrant que leur approche entraîne une régénération importante chez les rongeurs.

Dans l’embryon, les cellules cardiaques humaines peuvent se diviser et se multiplier, ce qui permet au cœur de croître et de se développer. Le problème est que, dès la naissance, les cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) perdent leur capacité de se diviser. Il en va de même pour beaucoup d’autres cellules humaines, y compris celles du cerveau, de la moelle épinière et du pancréas. « Si nous pouvions trouver un moyen d’amener ces cellules à se diviser à nouveau, nous pourrions régénérer un certain nombre de tissus. » Depuis des décennies, la communauté scientifique tente de le faire avec un succès limité. Jusqu’ à présent, les tentatives ont été inefficaces et peu reproductibles.

Les chercheurs ont maintenant mis au point la première méthode efficace et stable pour faire en sorte que les cardiomyocytes adultes divisent et réparent les coeurs endommagés par les crises cardiaques, du moins dans les modèles animaux. L’équipe a identifié quatre gènes impliqués dans le contrôle du cycle de la division cellulaire, soit la kinase 1 (CDK1), la CDK4, la cycline B1 et la cycline D1. Ils ont découvert que lorsqu’ils sont combinés – et seulement lorsqu’ils sont combinés – ces gènes provoquent la réintroduction de cardiomyocytes matures dans le cycle cellulaire. Il en résulte que les cellules se divisent et se reproduisent rapidement.

Les scientifiques ont testé leur technique dans des modèles animaux et des cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines. Ils ont utilisé une approche rigoureuse pour déterminer si les cellules adultes se divisaient réellement dans le cœur en marquant génétiquement les nouvelles cellules divisées d’une couleur spécifique qui pourrait être facilement contrôlée. Ils ont démontré que 15-20 pour cent des cardiomyocytes étaient capables de se diviser et de rester en vie grâce au cocktail de quatre gènes. « Cela représente une augmentation considérable de l’efficacité et de la fiabilité par rapport aux études précédentes qui ne pouvaient provoquer la division que de 1% des cellules. »

Pour simplifier encore plus leur technique, l’équipe a cherché des moyens de réduire le nombre de gènes nécessaires à la division cellulaire tout en maintenant l’efficacité. Ils ont découvert qu’ils pouvaient obtenir les mêmes résultats en remplaçant deux des quatre gènes par deux molécules de type médicamenteux. Les chercheurs croient que leur technique pourrait également être utilisée pour inciter d’autres types de cellules adultes à se diviser à nouveau, étant donné que les quatre gènes qu’ils utilisent ne sont pas uniques au cœur.

 

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