Fight Aging! Extraits

Parce que tout le monde ne comprend pas forcément la langue de Shakespeare, Long Long Life vous fournit une traduction automatique post-éditée des éléments les plus importants de la newsletter Fight Aging! 

Fight Aging! fournit un résumé hebdomadaire des actualités et des commentaires pour des milliers d’abonnés intéressés par la science de la longévité: progrès en matière de contrôle médical du vieillissement afin de prévenir la vulnérabilité, la souffrance et les maladies liées à l’âge, ainsi que pour fournir des améliorations dans la compréhension actuelle de ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas lorsqu’il s’agit de prolonger une vie saine. Attendez-vous à voir des résumés des récents progrès de la recherche médicale, des nouvelles de la communauté scientifique, des initiatives de collecte de fonds pour accélérer le travail sur la réparation et l’inversion du vieillissement, des liens vers des ressources en ligne, et bien plus encore.

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Extraits de Fight Aging! :

  • La restriction calorique comme « l’intervention anti-âge la plus judicieuse »
  • La lutte contre le vieillissement et la lutte contre l’âgisme
  • La médecine régénératrice en tant qu’approche pour traiter la maladie d’Alzheimer
  • CXCR4 comme indicateur de l’implication de la microglie dans les maladies neurodégénératives
  • Résultats d’un essai chez l’humain de MitoQ, antioxydant des mitochondries

La restriction calorique comme « l’intervention anti-âge la plus judicieuse »

La pratique de la restriction calorique ralentit le vieillissement chez presque toutes les espèces et lignées testées à ce jour. Elle produit d’importants bienfaits pour la santé humaine. Malheureusement, l’allongement de la durée de vie diminue à mesure que la durée de vie des espèces augmente. Bien que la restriction calorique prolonge la durée de vie maximale chez la souris et la durée de vie médiane chez les petits primates à vie courte de 40 % ou plus, il est peu probable qu’elle ait un effet de plus de cinq ans lorsqu’il s’agit de la durée de vie humaine. Cela dit, la restriction calorique est de loin le moyen le plus robuste et le mieux testé parmi les rares moyens disponibles pour ajuster la durée de vie. S’agit-il, comme les auteurs de ce document, de « l’intervention anti-âge la plus raisonnable » ?

La fiabilité est bonne, mais l’ampleur de l’effet est également importante. Les personnes à faible apport calorique vieillissent et meurent à peu près au même rythme que le reste d’entre nous, juste à peine moins rapidement. Les bonnes pratiques de santé ne peuvent pas ajouter des décennies à la vie : les trois quarts des personnes les plus en santé sont mortes avant l’âge de 90 ans, même si on leur a donné accès aux meilleures technologies médicales au cours des cinquante dernières années. La restriction calorique, comme l’exercice, est quelque chose que tout le monde devrait considérer parce qu’elle est essentiellement gratuite et comporte certains avantages. Mais la durée de vie future sera déterminée par de nouvelles technologies médicales telles que les thérapies sénolytiques, construites sur le modèle SENS de réparation des dommages qui causent le vieillissement, et non par la restriction calorique ou la recréation de certains de ses effets par le biais de produits pharmaceutiques.

Des recherches sur la biologie du vieillissement sont menées depuis des siècles. Les courbes de survie montrant la proportion de survie d’une population par rapport au temps sont un moyen intuitif d’illustrer la durée de vie entière d’un groupe d’organismes et demeurent un élément clé de la recherche sur le vieillissement. Diverses interventions anti-âge ont été démontrées pour prolonger la durée de vie d’organismes modèles allant des nématodes aux mouches à fruits en passant par les rongeurs, avec des rapports contradictoires chez les singes rhésus. Ces interventions comprennent principalement la restriction calorique (CR), les manipulations génétiques et l’administration pharmaceutique.

Toutefois, on ne sait toujours pas si ces interventions prolongent la durée de vie par le biais de modèles universels ou distincts. Traditionnellement, dans la recherche sur le vieillissement, les données de survie issues d’expériences sur la durée de vie sont principalement analysées dans l’étude originale, et les données ne sont pas collectées et stockées ensemble. Les méta-analyses se limitent principalement soit à des sous-ensembles suffisamment importants de données de survie acquises dans des conditions identiques, soit à l’application de méthodes tenant compte de facteurs supplémentaires variables. Les méta-analyses publiées des données sur la survie ont surtout évalué la RC. Par exemple, selon les rapports, la RC prolonge significativement la durée de vie, et la proportion de l’apport en protéines est plus importante pour l’allongement de la durée de vie que le degré de RC. Aucune étude n’a démontré si la RC, la manipulation génétique ou l’administration pharmaceutique est supérieure pour prolonger la durée de vie et retarder le vieillissement.

Nous avons tenté ici de résoudre cette question en effectuant une méta-analyse complète et comparative des schémas d’effets de ces différentes interventions et de leurs mécanismes correspondants par le biais de courbes de survie. Nous avons concentré nos analyses sur Caenorhabditis elegans et Drosophila, des systèmes modèles puissants et largement utilisés dans la recherche sur le vieillissement. Nous avons développé un algorithme qui nous a permis de combiner plusieurs souches de ces espèces à partir d’un grand nombre d’études et d’extraire des tendances générales à partir de résultats pertinents.

Notre étude a indiqué que la RC et les manipulations génétiques sont des moyens efficaces pour retarder la sénescence. L’effet de la RC est supérieur à celui de la manipulation génétique chez Caenorhabditis elegans, mais similaire à celui de la manipulation génétique chez la drosophile. La manipulation génétique chez les mammifères est confrontée à de nombreux problèmes et risques, et la RC, y compris les changements dans la composition du régime alimentaire, l’alimentation limitée dans le temps ou les mimétiques de la RC, pourrait être une approche plus faisable pour les humains. Ces considérations et nos résultats appuient la responsabilité d’entreprise en tant qu’intervention anti-âge réalisable et efficace.

La lutte contre le vieillissement et la lutte contre l’âgisme

Si l’on pense que les personnes âgées sont inférieures, épuisées, finies, alors le reste de la population serait-il moins susceptible d’appuyer les efforts visant à aider les personnes âgées ? L’âgisme est certainement un phénomène réel, mais il est intéressant de se demander s’il s’agit d’un facteur majeur dans les défis auxquels nous sommes confrontés pour persuader le monde de soutenir le travail sur les thérapies de rajeunissement. Considérez que les personnes qui ont suffisamment d’influence et de richesse pour orienter la recherche et le développement en médecine sont en grande partie plus âgées, et non plus jeunes. Dans la mesure où l’âgisme est un problème, je dois dire qu’il me semble probable qu’il s’agit pour les personnes âgées d’accepter le manteau de ce préjugé sur elles-mêmes. Ou peut-être s’agit-il de l’ancienne et déclinante mise en œuvre de la discrimination à l’égard des personnes âgées et a décliné. Mais ce n’est qu’un point de vue ; l’auteur, un membre de longue date de notre communauté de défenseurs des droits des patients, soutient que l’âgisme est une préoccupation centrale.

Pour moi, les efforts pour contrer le vieillissement biologique et la lutte contre l’âgisme chronologique sont les deux faces d’une même médaille. Mais pour beaucoup, ce n’est probablement pas le cas. D’abord, il ne s’agit pas d’une question à laquelle les gens pensent en général. Et pourtant, toutes les personnes qui atteignent l’âge adulte et plus encore sont frappées à la fois par le vieillissement biologique et par l’âgisme au cours de leur vie. Si vous travaillez sur la lutte contre le vieillissement biologique, vous travaillez déjà sur la lutte contre une forme d’âgisme. Et j’espère aussi que si vous vous considérez comme quelqu’un qui lutte contre l’âgisme, vous reconnaîtrez que comprendre le vieillissement biologique et soutenir les efforts scientifiques visant à prolonger la durée de vie en bonne santé pourrait être le moyen le plus efficace de soutenir la vie des personnes âgées à long terme.

L’Organisation mondiale de la santé définit l’âgisme comme étant les stéréotypes, les préjugés et la discrimination à l’égard des personnes sur la base de l’âge. Ce que j’aimerais faire valoir, c’est qu’il existe deux formes d’âgisme discriminatoire, mais qu’une seule d’entre elles a un lien avec l’âge biologique. Le premier type est l’âgisme intergénérationnel, et la principale machine impliquée ici est l’âge chronologique. Si vous pensez que les effets délétères du vieillissement biologique sont la cause principale ou la seule cause de préjugés contre les personnes âgées, imaginez un monde où le vieillissement biologique n’existe pas, alors que les enfants naissent encore et que les nouvelles générations développent leur propre culture et leurs propres références. Il semble clair que dans un monde comme celui-là, l’âgisme et les tensions entre les générations seraient encore un problème. Le vieillissement biologique n’est pas nécessaire pour que l’âgisme se produise.

Pour le second type : l’existence du vieillissement biologique et les signes visibles du vieillissement biologique déclenchent-ils l’âgisme de l’âge par eux-mêmes ? Oui, c’est l’âgisme classique, enraciné dans un préjugé positif pour les jeunes, et il a une longue, longue histoire dans la culture humaine. Ce type d’âgisme déclenché biologiquement va dans un sens, car il n’affecte que les personnes âgées par définition.

Vous avez peut-être deviné l’argument que je vais construire : les gens qui travaillent sur des interventions pour contrer les processus du vieillissement biologique travaillent en même temps à éliminer les différences physiologiques et cognitives entre les personnes biologiquement âgées et les personnes biologiquement jeunes. Ainsi, ils luttent non seulement contre le vieillissement biologique, mais aussi contre l’âgisme biologique. En minimisant les différences entre les âges biologiques et en maximisant les différences entre les âges chronologiques, il sera difficile pour les décideurs d’intégrer l’âgisme dans le tissu même des entreprises et autres institutions.

Long Long Life fight aging transhumanisme et vieillissement

La médecine régénératrice en tant qu’approche pour traiter la maladie d’Alzheimer

Les auteurs de ce document à accès libre examinent le potentiel de la médecine régénérative pour traiter la maladie d’Alzheimer, par exemple en augmentant la production de nouveaux neurones ou en délivrant des neurones par transplantation. Bien qu’il y ait eu une sorte d’exode de l’hypothèse amyloïde ces derniers temps, étant donné la litanie d’échecs dans les essais cliniques visant à réduire l’amyloïde dans le cerveau, il semble toujours clair que les agrégats protéiques (amyloïde et tau) occupent une position centrale dans la progression de la neurodégénérescence. Stimuler l’entretien des tissus cérébraux par la génération de neurones est un objectif bénéfique en soi, mais en tant que traitement compensatoire, il ne peut pas suffire à lui seul à faire reculer la neurodégénérescence causée principalement par des facteurs tels que les déchets métaboliques et l’inflammation chronique.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative chronique caractérisée par un déclin cognitif progressif. Des efforts considérables ont été déployés pour mettre au point de nouvelles thérapies permettant d’inverser la progression de la maladie. Une perte neuronale importante est observée même chez les patients atteints de la MA légère. Intuitivement, l’augmentation du nombre de neurones ou le remplacement de neurones perdus sont des stratégies thérapeutiques potentielles pour la MA. Les cellules souches sont capables de se renouveler continuellement et de se différencier en cellules spécialisées, y compris les neurones.

Le processus de génération de nouveaux neurones fonctionnels à partir de cellules progénitrices neuronales, qui sont incorporées fonctionnellement dans un circuit neuronal, est défini comme la neurogenèse. Chez différentes espèces, la régénération neurale se produit principalement au niveau du gyrus denté de l’hippocampe et de la zone sous-ventriculaire le long du ventricule latéral. Notamment, le gyrus denté, qui joue un rôle crucial dans les processus de formation de la mémoire, est lié à la perte précoce de mémoire dans la maladie d’Alzheimer. Le déclin de la neurogenèse accompagne le vieillissement normal. Dans le cas de la MA, l’accumulation de preuves suggère que la neurogenèse altérée joue un rôle dans sa pathogénie. De multiples molécules impliquées dans la pathogenèse de la MA, comme ApoE, PS1 et APP, ont été reconnues pour participer à la modulation de la neurogenèse. Par conséquent, la compréhension du mécanisme de dysfonctionnement de la neurogenèse et de l’intervention avec la neurogenèse représente une stratégie thérapeutique alternative de la MA.

En général, la neurogenèse peut être modulée par de multiples facteurs liés au mode de vie, y compris l’apprentissage, l’exercice, l’interaction sociale, la restriction calorique, le niveau d’oxygène dans le sang et même la colonisation microbienne. À cet égard, la promotion d’un mode de vie sain exerce au moins un léger effet sur la prévention ou le contrôle de la MA à long terme. Outre la modification du mode de vie, qui exerce des effets légers, plusieurs études pionnières ont identifié des molécules ou des médicaments clés qui sauvent ou inversent le dysfonctionnement des CSN dans les modèles animaux âgés, comme l’échange de plasma.

La greffe de cellules souches pour remplacer les neurones perdus est une autre stratégie réalisable intuitivement. Cependant, des études ont confirmé que le principal avantage de la transplantation de cellules souches est un effet neurosécrétoire. Divers facteurs neurotrophiques impliqués dans la modulation de multiples fonctions cellulaires qui favorisent l’amélioration des caractéristiques pathologiques et cognitives dans les modèles animaux ont été reconnus. Il y a eu un intérêt commercial croissant pour transformer les progrès actuels de la transplantation en pratique clinique sur des patients humains.

CXCR4 comme indicateur de l’implication de la microglie dans les maladies neurodégénératives

Le document en libre accès dont il est question ici fait état de l’utilisation d’une analyse génétique pour faire la lumière sur l’importance relative des mécanismes partagés dans une gamme de pathologies neurodégénératives dans lesquelles l’agrégation tau est considérée comme importante. Les chercheurs trouvent des associations dans l’expression génique entre ces pathologies qui suggèrent que le dysfonctionnement microglial est un déterminant commun important de la progression de la maladie.

Si l’on examine toutes les maladies neurodégénératives les plus courantes, les patients présentent un certain nombre de mécanismes qui se chevauchent et qui semblent plausibles en tant que causes immédiates de dysfonctionnement et de mort des cellules cérébrales. Certaines conditions partagent l’agrégation de protéines endommagées comme l’amyloïde-β et la tau. La plupart partagent des altérations nuisibles dans le comportement des cellules immunitaires telles que la microglie, causant ou répondant à un état d’inflammation chronique élevée. La progression du vieillissement vasculaire, qui entraîne un apport insuffisant d’oxygène et de nutriments, ainsi qu’un dysfonctionnement mitochondrial, sont également fréquents dans les affections neurodégénératives. Toutes ces observations, malheureusement, nous en disent beaucoup moins que ce que nous aimerions sur les causes et les effets du vieillissement du cerveau. Tous les signes progressent avec le temps, et en l’absence de technologies qui peuvent soigneusement bloquer l’un de ces signes, afin de voir ce qui se passe ensuite, il est très difficile de déterminer la causalité par la seule observation.

La découverte de l’architecture génétique commune aux maladies neurodégénératives peut élucider les mécanismes sous-jacents des maladies communes et promouvoir la détection précoce des maladies et les stratégies d’intervention. La paralysie supranucléaire progressive (PSP), la démence frontotemporale (FTD), la maladie de Parkinson (PD) et la maladie d’Alzheimer (AD) sont des troubles neurodégénératifs associés à l’âge qui ont un impact émotionnel et financier important sur les patients et la société. Malgré une présentation clinique variable, la PSP, la MA et la FTD sont caractérisées par un dépôt anormal de protéine tau dans les neurones et/ou les cellules gliales. Alors que la PD est classiquement caractérisée par des dépôts d’alpha-synucléine, des études récentes confirment le rôle de la tau et des enchevêtrements neurofibrillaires dans la modification des symptômes cliniques de la PD et du risque de maladie.

Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) et les études de gènes candidats ont identifié des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans MAPT (qui code tau) qui augmentent le risque de PSP, FTD, AD et PD. Cependant, au-delà du MAPT, l’étendue du chevauchement génétique entre ces maladies et sa relation avec les processus pathogènes communs observés dans les PSP, FTD, AD et PD restent mal compris. Ici, à l’aide de méthodes validées précédemment, nous avons évalué le risque génétique commun à l’ensemble des PSP, PD, FTD et AD. Nous avons ensuite appliqué des outils moléculaires et bioinformatiques pour élucider le rôle de ces gènes à risque partagé dans les maladies neurodégénératives.

Nous avons identifié le CXCR4 comme un nouveau locus associé à un risque accru de PSP et de PD. Nous avons constaté que le CXCR4 et les gènes associés sur le plan fonctionnel présentent une expression altérée dans un certain nombre de maladies neurodégénératives. Dans un modèle murin de tauopathie, CXCR4 et les gènes fonctionnellement associés ont été altérés en présence d’une pathologie tau. Ensemble, nos résultats suggèrent que les altérations de l’expression du CXCR4 et des gènes microgliaux associés peuvent contribuer à la neurodégénérescence associée à l’âge. Malgré l’absence d’une forte association génétique entre ces trois maladies neurodégénératives, nous avons constaté que l’expression du CXCR4 a été altérée dans des cerveaux qui sont pathologiquement confirmés pour la PSP, la PD et la FTD. Ainsi, ces résultats appuient notre hypothèse selon laquelle ces trois troubles neurodégénératifs partagent des voies pathobiologiques communes.

CXCR4 est une protéine réceptrice de chimiokine avec de larges fonctions régulatrices dans le système immunitaire et le développement neurologique. Il a été démontré que le CXCR4 régularise le guidage neuronal et l’apoptose par la signalisation astrogliale et l’activation microgliale. De plus, il a été démontré que le CXCR4 est impliqué dans la régulation du cycle cellulaire à travers p53 et Rb. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que le dysfonctionnement immunitaire et microglial contribue à la pathophysiologie de la PSP, PD et FTD. Ces résultats ont des implications importantes pour les travaux futurs axés sur la surveillance de l’activation microgliale comme marqueur de la progression de la maladie et sur la mise au point de thérapies anti-inflammatoires pour modifier l’issue de la maladie chez les patients atteints de maladies neurodégénératives.

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Résultats d’un essai chez l’humain de MitoQ, antioxydant des mitochondries

Une gamme de composés antioxydants ciblant les mitochondries a été mise au point au cours de la dernière décennie ou plus : SkQ1, SS-31, et MitoQ, le sujet de l’essai ici. Le consensus actuel dans le milieu de la recherche est que les antioxydants ordinaires sont probablement, tout compte fait, quelque peu nocifs s’ils sont utilisés à long terme. Ils sabotent le besoin de signalisation oxydative pour la réponse bénéfique à l’exercice, par exemple. Les antioxydants ciblant les mitochondries, d’autre part, semblent ralentir modérément le vieillissement chez diverses espèces et se sont révélés un traitement efficace pour certaines affections caractérisées par l’inflammation et le stress oxydatif, c’est-à-dire la production excessive de molécules oxydantes et les dommages causés à la machinerie moléculaire. On peut débattre au cas par cas de la mesure dans laquelle il s’agit d’un traitement compensatoire par opposition au traitement d’une question causale spécifique dans un état donné.

Les mitochondries dans les cellules génèrent des molécules oxydantes au cours de la production de réserves d’énergie chimique pour alimenter les processus cellulaires. Une augmentation modérée de la production peut se traduire par des avantages globaux, car les cellules réagissent avec une augmentation des activités ménagères. Cependant, une forte augmentation de la production est nuisible et apparaît au fur et à mesure que le vieillissement progresse en raison de l’accumulation de lésions mitochondriales. Il augmente le niveau de lipides oxydés dans la circulation sanguine, un facteur contribuant à l’athérosclérose. Elle peut entraîner le dysfonctionnement des cellules, bien que les détails soient variés et spécifiques aux tissus. Elle peut stimuler l’inflammation chronique. Dans cet essai, il est intéressant de voir la confirmation de ces différents thèmes, avec un accent sur le système vasculaire dans le vieillissement, bien que je pense que les données sur la vitesse de l’onde de pouls sont mélangées au mieux. La réduction du cholestérol LDL oxydé est plus intéressante et plus convaincante si l’on considère que ce résultat est l’objectif des statines.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent la principale cause de morbidité et de mortalité dans les sociétés développées. L’avancement de l’âge est le principal facteur de risque de MCV, qui est en grande partie médiatisé par des modifications défavorables des artères. Deux caractéristiques du vieillissement vasculaire qui sont des antécédents clés des MCV sont le développement d’un dysfonctionnement endothélial, tel qu’évalué par une dilatation endothéliale réduite (EDD), et le raidissement des grandes artères élastiques. Le dysfonctionnement vasculaire avec l’âge est la conséquence d’un stress oxydatif excessif lié aux superoxydes, dont une grande partie est d’origine mitochondriale. Étant donné l’augmentation prévue de la prévalence des maladies cardiovasculaires au cours des prochaines décennies, principalement en raison de l’augmentation du nombre d’adultes d’âge moyen et plus âgés (MA/O), l’identification de nouvelles stratégies visant à réduire l’excès d’espèces réactives de l’oxygène mitochondrial (mtROS) pour améliorer la fonction vasculaire et réduire le risque de maladies cardiovasculaires dans cette population est une priorité biomédicale.

MitoQ est un antioxydant ciblant les mitochondries, constitué d’ubiquinol, antioxydant naturel fixé à un cation lipophile ; la lipophilie et la charge positive de ce composé lui permettent de traverser les membranes cellulaires et de s’accumuler dans la matrice face à la surface de la membrane interne mitochondriale où il est positionné de façon optimale pour réduire les mtROS. MitoQ est maintenant disponible comme supplément alimentaire et a récemment été administré de façon chronique (3 semaines) à de jeunes adultes en santé sans effets indésirables. Cependant, à l’heure actuelle, l’efficacité de la supplémentation chronique en MitoQ pour améliorer la fonction vasculaire chez les adultes sains atteints d’une AMM/O est inconnue. Par conséquent, nous avons cherché à traduire nos résultats précliniques chez l’humain en menant le premier essai clinique randomisé, à double insu et contrôlé par placebo avec MitoQ chez l’humain sain et tardif.

Le MitoQ était bien toléré et le MitoQ plasmatique était plus élevé après le traitement qu’après le placebo. La dilatation à médiation par le débit artériel de l’artère brachiale était de 42 % plus élevée après MitoQ par rapport au placebo ; l’amélioration était associée à l’amélioration de la suppression de la fonction endothéliale par les espèces réactives de l’oxygène réactif mitochondrial liées à la suppression de la fonction endothéliale. La rigidité aortique (mesurée par la vitesse de l’onde de pouls carotidien-fémoral) était plus faible après MitoQ par rapport au placebo chez les participants ayant des niveaux de base élevés. La LDL (lipoprotéine de basse densité), un marqueur du stress oxydatif, était également plus faible après MitoQ par rapport au placebo. Ces résultats chez l’homme prolongent les observations précliniques antérieures et suggèrent que MitoQ et d’autres stratégies thérapeutiques ciblant les espèces réactives mitochondriales de l’oxygène peuvent être prometteuses pour le traitement de la dysfonction vasculaire liée à l’âge.

 

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