Autophagie et longévité : une formule gagnante

Dans une étude parue récemment [1], une équipe de chercheurs de l’Université de Brown a réussi à renforcer le processus d’autophagie chez un modèle animal, le petit ver C. elegans, lui donnant ainsi une durée de vie plus longue. L’autophagie est un processus biologique conservé qui recycle les composés endommagés de la cellule, permettant à celle-ci de lutter contre le stress cellulaire et la mort cellulaire. Ce mécanisme est régi par plusieurs voies de signalisation cellulaire, dont l’une fait intervenir une protéine d’export nucléaire (permettant le passage des protéines et ARN entre le noyau et le cytoplasme), XPO1. L’inhibition de cette protéine permet de séquestrer HLH-30, un facteur de transcription qui régule l’autophagie, à l’intérieur du noyau et favorise son action sur l’ADN [2].

Une nouvelle voie pour induire l’autophagie

Dans cette étude, l’extinction du gène codant pour XPO1 (xpo-1) a conduit à l’amélioration de l’autophagie et à l’enrichissement, dans le noyau, du facteur de transcription HLH-30. Ce facteur de transcription, par son rôle sur l’autophagie, joue un rôle dans l’extension de la durée de vie de nombreux organismes modèles, dont C. elegans, par le biais du déclenchement d’une réponse appropriée lors d’un stress (jeûne, stress thermique, infection bactérienne…) [1]. La protéine d’export nucléaire XPO1 de C. elegans est l’orthologue (la même protéine pour la même fonction dans des espèces différentes) d’une protéine conservée chez l’Homme, l’Exportin-1, et HLH-30 est une protéine orthologue fonctionnelle de TFEB [2]. TFEB coordonne les protéines lysosomales (les poubelles de nos cellules) et les gènes impliqués dans l’autophagie [3]. Il semblerait que les effets résultant de l’inhibition de XPO1 soient aussi conservés chez l’Homme, puisque des analyses effectuées sur des cellules HeLa ont montré que la concentration en TFEB dans le noyau ainsi que l’autophagie étaient augmentés suite à cette inhibition [1].

Long Long Life autophagie et longévité

Une application chez l’Homme ?

Inhiber la protéine d’export nucléaire XPO-1 chez l’Homme pourrait s’appliquer en thérapie, contre des maladies caractérisées par des anomalies lysosomales et des anomalies de l’autophagie liées à l’âge. C’est le cas des maladies neurodégénératives, engendrées par l’accumulation d’agrégats de protéines mal repliées et d’organites anormaux dans les cellules. Il existe des inhibiteurs pharmacologiques réversibles de XPO1 avec une bonne sélectivité, biodisponibilité et un bon profil de toxicité pour l’Homme, dont les essais sur le modèle C. elegans ont montré des bénéfices sur la longévité [1].

Les chercheurs de l’Université de Brown ont donc découvert qu’inhiber génétiquement et pharmacologiquement XPO1 augmentait fortement l’enrichissement nucléaire en HLH-30 et améliorait l’autophagie, ayant pour conséquences des bienfaits sur la protéostasie et un accroissement de la longévité. L’étude souligne aussi le potentiel thérapeutique de cibler les protéines d’export nucléaire et les facteurs de transcription chez l’Homme pour lutter contre les maladies associées au déclin protéostasique, dont les maladies neurodégénératives liées à l’âge.

Anne Fischer

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Anne is studying medicine science at the Institute of Pharmaceutical and Biological Science in Lyon and she has graduated with a Bachelor’s degree in molecular and cellular biology at the University of Strasbourg.

More about the Long Long Life team

Anne étudie les sciences du médicament à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyon. Elle est titulaire d’une licence en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Strasbourg.

En savoir plus sur l’équipe de Long Long Life

Références :

[1] Silvestrini et al., 2018, Cell Reports 23, 1915–1921.

[2] Louis R. Lapierre, C Daniel De Magalhaes Filho, Philip R. McQuary, Chu-Chiao Chu, Orane Visvikis, Jessica T. Chang, Sara Gelino, Binnan Ong, Andrew E. Davis, Javier E. Irazoqui, Andrew Dillin and Malene Hansen. The TFEB orthologue HLH-30 regulates autophagy and modulates longevity in Caenorhabditis elegans, Nat Commun. 2013 ; 4: . doi:10.1038/ncomms3267.

[3] Gennaro Napolitano and Andrea Ballabio, TFEB at a glance, Journal of Cell Science (2016) 129, 2475-2481 doi:10.1242/jcs.146365.

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